不同剂量右美托咪定联合乌司他丁对肺叶切除术患者肺损伤的保护作用

周桥灵 赵伟成 廖美娟 梁桦 王汉兵 刘洪珍 杨承祥

中山大学附属佛山医院麻醉科（广东佛山 528000）

开胸手术多采用单肺通气（one lung ventila⁃tion，OLV），但OLV可产生氧自由基和炎性因子，通过一系列反应，导致肺损伤。乌司他丁已用于OLV患者，证实有肺保护作用［1-7］。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）可抑制OLV炎症反应，减轻肺损伤，亦可降低全身炎症反应改善患者生存时间［8-11］。但Dex对OLV患者的临床适宜剂量尚未明确，故本研究拟观察低中高剂量Dex联合乌司他丁对肺叶切除术患者肺损伤的保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取80例中山大学附属佛山医院2014年4月至2016年10月择期单侧肺叶切除术患者。经单位伦理委员会批准备案，经患者本人或家属同意，按随机数字表分为四组：对照组（C组）和Dex1⁃3组。四组患者术中均单肺通气。入选标准：年龄23～62岁，体质量48～75 kg，ASAI～Ⅱ级，BMI≤ 26 kg/m2。

排除标准：存在肺部感染者或肺功能异常；严重心功能不全；术中出血量＞500 mL者；输血者；OLV通气不佳，SpO2＜90%者。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 参考文献［1］，所有患者行静吸复合全身麻醉，采用双腔气管插管，术中OLV，维持BIS值在45～55范围。手术结束置放胸腔引流管后恢复双肺通气。

1.2.2 各组处理方法 四组患者入手术室后，乌司他丁（批号：031112014，广东天普洛安公司生产）按5 000 U/Kg计算用量。其一半缓慢静脉注射，剩余半量加入生理盐水（NS）中持续点滴，1 h滴完。Dex1⁃3组于麻醉诱导前10 min，用微量泵给予Dex（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：11042734）负荷量0.5、1.0、2.0 μg/kg，静脉泵注10 min，随后以0.5、1.0、2.0 μg/（kg·h）的速度持续泵入直至手术结束，C组用等量NS代替Dex。

1.3 观察指标 记录手术情况包括手术时间、OLV时间、补液和出血量。血清指标：于气管插管后 5 min（T0）、OLV 后 30 min（T1）、60 min（T2）、120 min（T3）、恢复双肺通气（TLV）30 min（T4）时抽静脉血样2mql，检测血清内源性抗氧化酶（SOD）、IL⁃6、IL⁃10、丙二醛（MDA）浓度。测量患者术后12、24、48、72 h FVC、FEV1及FEVl/FVC数值，每项测量5次，取最大值作为有效数值。

1.4 统计学方法 数据用均数±标准差表示。组内采用方差分析，组间采用t检验，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况及手术情况 四组患者在性别、年龄、体重、手术部位、手术时间、OLV时间、出血量及术中补液量方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 患者的一般情况及手术情况比较Tab.1 The comparition of patient′s general condition and operation situation（n=20） x ± s

2.2 四组患者血清指标的比较 与T0比较，C组、D1组T1⁃4时点的SOD下降，IL⁃6、MDA及T2⁃4的IL⁃10上升；D2⁃3组的T2⁃4时点的SOD下降，IL⁃6、MDA及IL⁃10上升。与C组比较，D1⁃2组T2⁃4时点及D3组的T1⁃4时点的SOD及IL⁃10上升，IL⁃6、MDA下降。与D1组及D2组分别比较，D3组的T2⁃4时点的SOD及IL⁃10上升，IL⁃6、MDA下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 呼吸功能 与C组比较，D1⁃3组术后12、24、48、72 h的FVC、FEV1及 FEV1/FVC上升；与D1组及D2组分别比较，D3组的术后48 h，72 h的FVC、FEV1及FEV1/FVC上升，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

3 讨论

胸科手术围术期肺损伤发生率高，OLV是引起肺损伤的因素之一，因为OLV易致氧自由基和炎性因子的产生和释放而造成急性肺损伤［12-14］。Dex可抑制中性粒细胞的浸润，降低炎性细胞因子IL⁃6和增加抗炎细胞因子的表达，实现对心肺等重要器官的保护作用［8-10］。本实验组前期研究证明［7］，乌司他丁联合缺血预处理可以减轻OLV肺损伤。国内研究也表明远隔缺血预处理联合Dex可改善合并肺功能不全的开胸术老年患者的肺功能，减轻围术期的炎性反应和氧化反应［13］。动物实验证明Dex联合乌司他丁对肝缺血再灌注所致的急性肺损伤有保护作用［15］在此基础上，我们研究Dex联合乌司他丁的治疗效果，并探讨临床适宜剂量。

本研究发现，四组患者一般情况及手术情况无统计学差异，具备可比性。比较患者围术期炎症因子及抗炎因子指标，发现手术刺激可以使对照组及低剂量Dex组的IL⁃6及MDA等升高，SOD和IL⁃10降低。氧化应激在急性肺损伤过程中扮演重要角色，导致大量氧自由基产生，其中毒性最大的是MDA。SOD能清除氧自由基，减轻细胞受损程度。SOD活性的高低可间接反映机体清除氧自由基的能力。二者结合分析有助于判断肺脏损伤的程度。

表2 四组患者血清指标的比较Tab.2 The comparition of patient′s SOD，IL⁃6，MDA，IL⁃10（n=20） ±s

表2 四组患者血清指标的比较Tab.2 The comparition of patient′s SOD，IL⁃6，MDA，IL⁃10（n=20） ±s

注：与T0比较，aP ＜0.05；与C组比较，bP ＜0.05；与D1组比较，cP ＜0.05；与D2组比较，dP ＜0.05

项目SOD（U/mL）IL⁃6（pg/mL）MDA（nmol/mL）IL⁃10（pg/mL）组别C组D1组D2组D3组C组D1组D2组D3组C组D1组D2组D3组C组D1组D2组D3组T0 210.2±17.0 212.3±18.1 211.4±16.2 210.5±17.1 18.3±6.0 18.1±5.3 18.6±6.2 17.9±5.6 18.2±4.0 18.2±3.7 18.4±4.2 18.2±4.1 16±5 17±4 16±5 17±4 T1 172.3±16.0a 182.3±15.1a 192.4±16.5 204.5±17.2b 27.4±6.2a 24.0±6.0ab 20.5±5.4 19.0±5.3b 24.9±4.4a 22.3±4.1a 21.0±4.0 19.3±3.7b 19±6 20±5 21±6 22±5 T2 151.1±14.5a 170.1±14.2ab 178.3±15.1ab 191.2±15.2abcd 39.0±7.1a 30.1±6.2ab 24.5±5.5ab 22.2±5.1abc 33.4±6.3a 26.2±5.6ab 23.6±5.1ab 20.7±4.8bc 22±5a 25±6a 28±5ab 30±6abb T3 101.2±12.1a 150.1±14.3ab 155.7±13.0ab 181.4±12.4abcd 45.0±7.5a 34.1±7.0ab 27.0±6.6ab 24.9±6.4abc 37.4±7.0a 28.1±5.5ab 25.1±5.3ab 22.1±4.6abc 27±7a 30±6ab 33±7ab 40±6abb T4 153.1±13.0a 181.2±12.2ab 183.7±14.1ab 193.2±14.2bc 40.1±6.3a 28.2±5.5ab 24.2±6.1ab 22.6±5.2abc 44.3±6.0a 33.0±5.4ab 30.2±6.0ab 24.3±5.0abc 28±8a 34±6ab 38±8ab 49±6abb

表3 四组患者术后各时间点呼吸功能的比较Tab.3 The comparition of patient′s respiratory function（n=20） x ± s

IL⁃6是致炎因子，IL⁃10是抗炎因子。OLV过程中会导致肺内分流增加，缺氧性肺血管收缩，在OLV结束和肺复张后，患侧肺通气复苏和低血流灌注肺/缺氧改善，肺组织中会释放大量氧自由基，造成肺损伤。IL⁃6在上述过程中大量释放。与对照组及低剂量Dex组比较，中、高剂量Dex组IL⁃6及MDA等下降，SOD和IL⁃10升高。说明随着剂量升高，Dex可以抑制OLV引起的炎症因子产生，而保护性因子则增加。

呼吸功能的结果显示，Dex对OLV的保护作用呈剂量依赖性。在临床上常用的剂量是D1⁃2组的剂量，高剂量组少用。

由上面结果可知，Dex联合乌司他丁应用可以对肺叶切除术患者肺损伤的起到保护作用。我们认为其保护机制可能如下：（1）Dex可抑制中性粒细胞的聚集、提高自身抗氧化能力及抑制脂质过氧化。（2）乌司他丁可以改善微循环和组织灌注，清除氧自由基，减轻细胞缺血再灌注损伤，减轻肺组织损伤，从而对肺功能产生保护作用。（3）Dex可抑制肺组织中去甲肾上腺素的释放并降低血浆中儿茶酚胺水平，升高通气/血流比，减少组织氧耗，减轻机体应激反应，降低炎症因子及细胞因子的释放。

综上所述，我们认为Dex负荷量1.0、2.0 μg/kg，静脉泵注10 min，随后以1.0、2.0 μg/（kg·h）的速度持续泵入直至手术结束的方法联合乌司他丁对肺叶切除术患者具有肺保护作用，1.0 μg/kg组更适合临床使用。当然，我们的研究病例数偏少，大样本的多中心研究有待进一步探讨。

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