血清CEA、CA19⁃9和CHI3L1在胰腺癌患者中的诊断价值比较

谢而付 蒋理 凌芸 刘雁雁 杨瑞霞 徐华国 张巧娣

南京医科大学第一附属医院检验学部（南京 210029）

胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，恶性程度高，死亡率高［1］。以往的研究发现胰腺癌如果能得到早期诊断，并进行有效治疗，会显著提高患者的生存时间和生存率［2］。目前，临床上胰腺癌的诊断主要依靠影像学以及影像学引导下的穿刺活检［3］，以及实验室肿瘤标志物癌胚抗原（carcino⁃embryonic antigen，CEA）和糖链抗原19⁃9（carbohydrate antigen19⁃9，CA19⁃9），然而，仍然有很大一部分胰腺癌无法被及时诊断［4］。

人软骨糖蛋白⁃39又称为YKL⁃40，也称为壳多糖酶3样蛋白1（chitinase⁃3⁃like protein 1，CHI3L1）［5］，该蛋白最早在1992年被发现，其是一种血清炎性标志物，许多研究表明多种细胞可以表达分泌CHI3L1，如肿瘤细胞、呼吸道上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、软骨细胞和成纤维细胞等。研究证实，CHI3L1能够参与炎症、细胞增殖和分化、保护细胞凋亡、促进血管生成及细胞外基质重构等病理过程［6］。在临床上有广泛的应用前景。有研究［7］报道，CHI3L1在胰腺癌中具有一定的诊断价值，同时CHI3L1对胰腺癌的预后具有一定的指导价值。本研究的目的是比较CEA、CA19⁃9和CHI3L1对胰腺癌的诊断价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取我院2016年3月至2017年3月收治入院胰腺癌患者109例，其中男69例，女40例，年龄34～86岁，中位年龄62岁，所有患者均符合胰腺癌诊断标准且经影像学和病理学证实。选取同期的健康体检者59例，按照性别和年龄配对。

1.2 仪器与试剂 血清CEA、CA19⁃9检测使用罗氏Cobas 8000电化学发光仪以及配套试剂和校准品，肿瘤标志物质控物使用美国伯乐公司产品，批号为54570。血清CHI3L1定量检测使用杭州普望生物技术有限公司生产的ELISA试剂盒，检测过程严格按照试剂盒说明书进行操作检测。ELISA检测结果判读使用Thermo Multiskan FC酶标仪。

1.3 方法 所有胰腺癌患者和健康对照者均抽取清晨空腹静脉血3 mL，全血样本采集后放入真空干燥采血管中，放置30 min以上待血液完全凝固后，3 000 r/min离心5 min，分离血清后进行检测。

选取离心后血清，按照Cobas 8000电化学发光仪说明书和配套说明书和配套试剂进行CEA和CA19⁃9检测，每个标本检测时间约为27 min。

CHI3L1检测过程中操作均按照仪器和试剂厂家的说明书进行，每次检测均使用试剂盒自带标准品和质控品，标准品每次使用前当天复溶，质控品和待测样本同步在酶标板进行检测，质控在控为本次检测结果有效。

1.4 统计学处理 采用STATA 12.0软件对数据进行处理，两组样本间比较采用Mann⁃WhitneyU检验，P＜0.05认为差异有统计学意义，不同指标的诊断效能比较，使用MedCal Ver 15.2.2进行诊断效能分析，并绘制ROC曲线。

2 结果

2.1 胰腺癌组和健康对照组CEA、CA19⁃9和CHI3L1的比较 因肿瘤标志物和CHI3L1在肿瘤患者中呈偏态分布，对胰腺癌患者组和健康对照组的CEA、CA19⁃9和CHI3L1的检测结果进行Mann⁃WhitneyU检验，结果显示两组之间CEA、CA19⁃9和CHI3L1均存在差异，差异有统计学意义（均P=0.00，Z值分别为6.103、8.041和7.779）。见表1。

表1 胰腺癌组和健康对照组CEA、CA19⁃9和CHI3L1浓度比较Tab.1 Comparison of CEA，CA19⁃9 and CHI3L1 concentrations between pancreatic cancer patients and health controls M（Min～Max）

2.2 血清CEA、CA19⁃9和CHI3L1鉴别胰腺癌和健康对照者之间的效能比 为了评估血清CEA、CA19⁃9和CHI3L1三个指标对胰腺癌和健康对照者的鉴别效能，将胰腺癌和健康对照组的血清CEA、CA19⁃9和CHI3L1浓度做ROC曲线。CEA的ROC曲线结果显示：AUC为0.786（95%CI：0.716～0.845），临界值为3.0 ng/mL，敏感度和特异度分别为62.39%和86.44%；CA19⁃9的ROC曲线结果显示：AUC为0.876（95%CI：0.817～0.922），临界值为25.2 U/mL，敏感度和特异度分别为74.3%和98.3%；CHI3L1的ROC曲线结果显示：AUC为0.864（95%CI：0.803～0.912），临界值为 72.2 pg/mL，敏感度和特异度分别为83.49%和74.58%；诊断效能比较结果显示CA19⁃9优于CEA（P=0.03），CHI3L1与CEA比较，结果无差异（P=0.06），但P值接近0.05，CA19⁃9与CEA诊断效能无差异（P=0.74）。

3 讨论

胰腺癌因其位置较为隐蔽，多数患者发病比较隐匿，恶性程度高，疾病进展快，一般患者预后较差［8］。影像学诊断受操作者的经验、费用昂贵和操作复杂等限制。病理诊断通常都是通过依靠影像引导下的穿刺活检，但其具有一定的创伤性，且可能会导致穿刺部位不准确，无法获取癌组织，从而导致错误诊断的风险。肿瘤标志物如K⁃ras和CA19⁃9是临床常用于胰腺癌的诊断和预后判断的指标［9］，但其临床应用价值有限，目前多肿瘤标志物联合检测对肿瘤诊断是检测的趋势。临床上迫切需要新的肿瘤标志物用于胰腺癌诊断［10］。

图1 血清CEA、CA19⁃9和CHI3L1对胰腺癌患者诊断的ROC曲线Fig.1 ROC curves of CEA，CA19⁃9 and CHI3L1 in diagnostic of pancreatic cancer patients

CHI3L1作为一种炎症分子，能够参与炎症、细胞增殖和分化、保护细胞凋亡、促进血管生成及细胞外基质重构等病理过程。在临床上有广泛的应用前景。既往研究表明，CHI3L1蛋白水平与乳腺癌、胃癌、肺癌和肝癌等多种肿瘤相关［11］。到目前为止，CHI3L1参与肿瘤生物学行为的详细机制尚不清楚。有报道，CHI3L1在胰腺癌中具有一定的诊断价值，同时CHI3L1对胰腺癌的预后具有一定的指导价值［7］。本研究通过检测胰腺癌和健康对照者血清CEA、CA19⁃9和CHI3L1水平，比较肿瘤组和健康对照组三个指标之间的差异以及其对肿瘤的诊断效能。

本研究结果显示胰腺癌患者组和健康对照组的CEA、CA19⁃9和CHI3L1的检测结果均存在差异，差异有统计学意义（均P=0.00，而Z值分别为6.103、8.041和7.779）。说明胰腺癌患者中CEA、CA19⁃9和 CHI3L1均会升高，CEA、CA19⁃9和CHI3L1作为肿瘤标志物，对胰腺癌的诊断具有一定价值，与以往的研究类似［7］。

为了评估血清CEA、CA19⁃9和CHI3L1三个指标对胰腺癌和健康对照者的鉴别效能，将胰腺癌和健康对照组的血清CEA、CA19⁃9和CHI3L1浓度做ROC曲线。本研究结果显示CEA、CA19⁃9和CHI3L1的AUC分别为0.786、0.876和0.864，诊断效能比较结果显示CA19⁃9优于CEA（P=0.03），CHI3L1与CEA比较，结果无差异（P=0.06），但P值接近0.05，CA19⁃9与CEA诊断效能无差异（P=0.74）。这与以往的研究类似，CA19⁃9对诊断胰腺癌方面优于CEA［12］。而本研究结果发现CA19⁃9与CHI3L1诊断效能无差异，后期可以考虑将CA19⁃9与CHI3L1联合进行检测。

本研究为横断面研究，分别检测胰腺癌和健康对照组的血清CEA、CA19⁃9和CHI3L1浓度，并进行三者之间诊断效能的比较，初步研究结果显示血清CHI3L1可以作为一种新的胰腺癌的辅助诊断标志物，但CHI3L1诊断效能略低于CA19⁃9，但其AUC可以达到0.864，仍然可以作为诊断效能高的指标。后续可以将可以考虑两个指标进行联合检测，评估对胰腺癌的诊断效能是否有提高。同时，本研究为CHI3L1作为联合使用肿瘤标志物用于胰腺癌的诊断奠定了基础。

参考文献

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