肠道菌群与抑郁症发生的研究进展

马燕 郭莉娜 刘漪沦

成都医学院第一附属医院烧伤整形外科（成都 610500）

抑郁症是一种常见的、反复发作的重性精神疾病，其临床表现为情绪低落、自卑以及对日常令人愉快的活动失去兴趣［1］，具有显著高于常人的自杀倾向［2］。抑郁症的发病率在全球范围呈上升趋势，对人类健康产生越来越多的负面影响与社会负担。研究［3-6］表明，抑郁症的发病，与遗传、免疫及环境因素相关，且多种因素常常相互作用，其关键机制因影响因素的复杂性，至今未能阐明，其防治仍是目前临床面临的难题。近年来，肠道菌群与疾病关系的相关研究发现，为抑郁症的治疗带来新的视野。动物实验显示，肠道菌群改变可通过炎症反应、下丘脑—垂体—肾上腺轴（hypothalamus⁃pituitary⁃adrenal axis，HPA）或神经递质的信号传递改变中枢神经系统生化特性，以诱发焦虑行为［7］。本文对肠道菌群与抑郁症发生发展中的作用机制研究进展进行综述。

1 肠道微生物的组成

人类的肠道系统是一个复杂的微生态系统。肠道微生物群对肠道微环境的稳定起到关键作用，分为对机体有利的益生菌（如双歧杆菌属、乳酸菌属和类杆菌属）和对机体不利的机会致病菌（如革兰阴性需氧菌、厌氧病原菌、难辨梭状芽抱杆菌和白色念珠酵母菌）。据估计，肠道微生物包括至少1 800属和超过40 000种，这些微生物总共拥有的基因型超过人类基因型的100倍。研究表明，从门一级别肠道微生物主要是由厚壁菌门和类杆菌门组成，它们占所有肠道微生物的70%～75%。在成年人肠道系统中，厚壁菌门是类杆菌门的10.9倍。

虽然如此，肠道微生物的构成会根据每个个体的不同而有所差异，肠道微生物群实际是一个动态平衡系统，受到多种因素的影响，如遗传因素、年龄、饮食习惯、新陈代谢、地域区别和压力等。因此新观点认为肠道微生物代表着人类遗传史和环境史，并且也是获得疾病并影响其治疗效果的关键性危险因素。

2 下丘脑-垂体-肾上腺轴

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是一种神经内分泌应激反应系统，对情绪障碍和功能疾病都起着重要作用。不同类型的隐匿性精神病患者均被诊断出HPA系统的改变，这些疾病包括：创伤后应激障碍、精神分裂症、社交恐惧症和抑郁症。HPA轴受促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和血管加压素（vaso⁃pressin，AVP）调控。下丘脑室旁核神经元分泌CRH，通过垂体门脉系统促进神经垂体释放促肾上腺皮质激素（adre⁃nocorticotrophic hormone，ACTH），ACTH通过体循环作用于肾上腺，促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素（主要是皮质醇）和盐皮质激素（主要是醛固酮）。HPA轴的负反馈调节机制也发挥重要作用。内源性糖皮质激素与糖皮质激素受体（glucocorticoid recepter，GR）和盐皮质激素受体（miner⁃alocorticoid recepter，MR）的结合，对下丘脑和垂体分泌CRH和ACTH产生负反馈抑制作用。MR对血液中的糖皮质激素具有较高亲和力，其功能与保持昼夜节律相关；GR对糖皮质激素的亲和力较低，但在HPA轴的负反馈调节机制中发挥作用。糖皮质激素既通过快调节机制作用于海马的GR，抑制ACTH释放，也通过慢调节机制作用于垂体和肾上腺上的受体，抑制ACTH释放及其兴奋作用。糖皮质激素还能调节神经元生长以及海马和杏仁核的树突的增长与萎缩。因此，若HPA轴的平衡遭到破坏，则会导致一些精神性疾病的发生。

3 肠道微生物、HPA轴与抑郁症

肠道微生物对神经内分泌细胞的成熟起到有利作用。微生物缺乏或者toll⁃like受体（TLRs）低表达均能导致肠道内神经内分泌细胞对病原体的应答反应［8］。MAHONY等把新生小鼠从母体分离后与脂多糖结合转变成抑郁模型，采用16S rRNA测序技术发现：与对照组相比，实验组小鼠的血皮质酮和细胞因子（如TNF⁃α和TNF⁃γ）水平升高、内脏敏感性增加以及其粪便微生物组成发生改变。因此认为促肾上腺皮质激素和皮质酮与控制无菌小鼠处于适度压力有关。实验还发现给无菌小鼠模型植入双歧杆菌后，由肾上腺皮质激素和皮质酮调节的应激反应发生变化。相反，给新生无菌小鼠植入致病性大肠杆菌则会增强HPA轴对压力的应激反应。这些现象说明成年时期肠道微生物对早期应激反应起着重要作用。

肠道微生物引起应激反应改变的机制有可能与交感神经激活和肠道皮质醇及其微生物组成有关。位于肠道淋巴器周围的去甲肾上腺素能神经激活有助于促进肠道细菌发挥肠道黏膜免疫细胞的作用［9］。在肠上皮注射肾上腺素可促进淋巴滤泡捕获致病性细菌。去甲肾上腺素的释放促进了肠道致病菌（如大肠杆菌）的生长并黏附于肠上皮。HPA轴激活引起的皮质醇分泌增多会导致肠道以及免疫系统的变化。皮质醇能改变肠道的通透性（通过增加通透性来提高具有免疫调节功能的微生物的循环，例如LPS），影响肠道屏障功能以及促使肠道微生物组成成分更多的向内毒素转变，例如类球菌属、假丁酸弧菌属和梭菌属。BRAVO和他的同事们在实验中观察发现摄入益生菌产生的有利作用可被迷走神经切断术抵消。因此他们认为肠道与大脑之间信息交流的传入纤维是迷走神经。给无压力小鼠摄入鼠李糖杆菌后表现为大脑GABAAα2和GABAB1b mRNA的部分依赖性改变，由此推测益生菌-鼠李糖杆菌减弱了应激行为（包括焦虑和抑郁），减少了皮脂酮的释放。但这种神经化学和行为的改变在切断迷走神经的小鼠身上完全消失［10］。

成年期的精神压力能改变肠道微生物结构并引起菌群移位。实验构建小鼠压力模型，使其处于长期受压状态，结果发现小鼠盲肠中的杆菌属明显减少，而梭菌属明显增多［11］。这些小鼠还表现为高水平的 IL⁃6和CCL⁃2。患慢性不可预知性应激抑郁（CMS）的成年小鼠是一种被公认的研究抑郁症的模型，表现为血浆LPS、脂多糖结合蛋白和大脑LPS受体与TLR4水平升高［12］。当大脑组织中的15D⁃PGJ2减少时，导致IL⁃1β、COX⁃2、PG⁃E2升高和脂质过氧化。相反，使用革兰阴性广谱抗生素净化肠道，大脑促炎症因子、皮质酮、LPS以及15D⁃PGJ2的水平都会降低。

综上，压力状态下HPA轴和交感神经系统的激活能够破坏肠道通透性、改变肠道微生物的构成、增加免疫刺激剂中细菌细胞壁免疫成分（如LPS）的循环水平。这些细菌混合物能够促进肠道与炎症系统对压力刺激作出应答，由此对大脑生化功能产生重大影响。相反地，肠道微生物和益生菌制剂能改变循环细胞因子的水平，显著影响大脑功能。除此之外，肠道微生物与大脑的信息交流网络也会明显影响交感神经系统功能［13］。

4 肠道微生物、炎症与抑郁症

人类的下消化道包括100万亿的微生物群，其中大部分是细菌。肠道微生物对宿主有以下好处：（1）保护宿主不受致病微生物侵害；（2）提供机体所需的基本营养物质；（3）有利于促进某些药物代谢；（4）参与脂肪酸吸收与储存［14］。微生态失调破坏了宿主的某些功能导致肠上皮屏障的免疫功能受损以致微生物移位。一些肠源性细菌产物可诱发行为的改变，例如短链脂肪酸。但最受关注的是脂多糖（LPS）对肠道-大脑轴的影响［15］。肠道-大脑轴是一个能使激素、神经系统和免疫信号一体化的双向信息交流系统，包括肠道微生物对大脑发育和功能的影响。LPS是革兰阴性细菌细胞外膜上的一种结构蛋白。正常情况下，肠黏膜能阻止革兰阴性菌和LPS进入体循环。但当上皮细胞间的紧密连接变得疏松时就会导致共生菌的移位，例如革兰阴性菌从肠道移位至固有层或肠系膜淋巴结，继而细菌与LPS又会从肠系膜淋巴结进入体循环，尤其在免疫应答发生改变时更易发生。一旦进入血液系统，LPS会通过与CD14⁃TLR4复合增加促炎症细胞因子的释放［16］。单核细胞、内皮细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和神经细胞被LPS引起的固有免疫反应（包括NF⁃κB，蛋白激酶通路）激活时，能表达TLR4。这使得外周和中枢促炎症细胞因子增加，最终导致神经系统功能的改变［17］。值得注意的是，小肠的微生物是触发连蛋白（zonulin）释放的关键，zo⁃nulin是一种与肠道渗透压有关的蛋白质［18］。连蛋白信号释放导致激动蛋白细丝重排，诱发连接复合体蛋白质移位，以此来增加肠道的通透性。FASANO在自身免疫性和炎症性疾病患者中发现了高水平的连蛋白。相反地，自身免疫性疾病如肠易激综合征和伪膜性肠炎患者是重度抑郁症患者（MDD）的并发症，均表现出肠黏膜通透性功能障碍。

让小鼠长期处于压力状态，结果发现抑郁症小鼠组与对照组相比alistipes明显升高［19］，同时在慢性疲劳综合征患者［20］和 IBS［21］中也发现 alistipes的升高。这说明了alistipes与炎症反应有关，因此可以推断alistipes通过炎症反应通路对抑郁症的发生产生影响。在抑郁症患者中，由IgA和IgM介导的应答脂多糖（LPS）的炎症反应会增强［22］。抑郁症可能由循环细胞因子异常引起。一项临床研究Meta分析［23］表明：抑郁症患者炎症因子IL⁃6和TNF⁃α较正常人高。并且，在小鼠中也发现肠道炎症会诱发焦虑行为以及改变中枢神经系统生化特性。MAES等［24］人将112例MDD患者和28例正常人作为对照，结果发现：与正常人相比，MDD患者血清IgM和IgA中位数的升高对肠道革兰肠杆菌、蜂窝哈夫尼亚菌、绿脓杆菌、摩根氏菌、假单胞菌、克氏柠檬酸杆菌和肺炎克雷伯杆菌的LPS具有不利影响。这些现象说明：肠道共生菌的移位可激活免疫细胞从而诱发IgM和IgA的应答，这种现象在慢性抑郁症病理生理过程中通过免疫通路的逐步放大效应发挥重要作用。

5 肠道微生物、神经递质与抑郁症

神经递质的信号传递在抑郁症的发生过程中起直接影响作用。近几年，诸多文献表明，抑郁症的发生与γ-氨基丁酸（GABA）系统功能低下有关。GABA受体包括GABAA、GABAB和GABAC受体，不同类型受体在抑郁症的发生发展过程中发挥不同作用。研究［25］发现，抑郁症患者小脑内GAD65、GAD67水平均下降，枕叶皮质和脑脊液中GABA浓度明显降低。在实验中还观察到，敲除GABAB受体的GABAB1亚单位后小鼠表现出抗抑郁样行为［26］。抑郁症患者GABA能神功能减弱，降低了其对CRH能神经元的抑制，导致抑郁症患者HPA轴活性过度增强［27］。研究表明［10］肠道细菌能产生GABA，并在小鼠中发现益生菌可通过GABA信号调节抑郁行为。颤杆菌的最终代谢产物是戊酸，戊酸在结构上与GABA相似并能与GABAα受体结合。因此推测含有戊酸或者代谢产物含有戊酸的微生物都与抑郁症的发生有关。目前戊酸治疗抑郁症已应用于临床。尽管已知戊酸是主要的短链脂肪酸之一，但是关于其起何种作用的研究到目前为止还不是很明确。

另一种与抑郁症有关的信号通路是五羟色安能信号通路，五羟色安能在无菌小鼠纹状体中的含量比在普通动物中高得多［28］。作为中枢神经系统关键神经递质之一，五羟色安能与抑郁症的发生密切相关，与其紧密相关的受体主要有5⁃HT1AR、5⁃HT2R、5⁃HT3R、5⁃HT6R和5⁃HT7R。五羟色安能与其亚型的异常表达是抑制症发生的主要原因。研究表明，抑郁症患者大脑内的五羟色安能受体较正常人偏低［29-31］。目前已普遍应用的抗抑郁药SSRIs通过增加五羟色安能的数量起到治疗抑郁症的作用，这也充分证实了5⁃HT与抑郁症的发生密切相关。

JIANG等［32］的研究纳入了46例抑郁症患者，其中29例为重度抑郁症（active⁃MDD）。实验观察到17例接受抗抑郁药物治疗的患者（responded⁃MDD）和另外30例作为对照的正常人其肠道拟杆菌、变形菌和放线菌的水平均升高。与正常对照组相比active⁃MDD和responded⁃MDD组厚壁菌减少。MDD组肠杆菌和Alistipes升高，但是柔嫩菌减少了。值得注意的是Alistipes属是吲哚阳性微生物，它能影响色氨酸的作用。色氨酸又是5羟色胺的前体，因此大量增加的Alistipes可能损害了肠道羟色胺系统的平衡。关于这一点，SAULNIER等人发现高水平的Alistipes与肠易激综合征患者频发腹痛有关，因此他猜测Alistipes还与肠道炎症有关。与以厌氧菌占优势的健康个体相比，肠杆菌科更适应在有炎症的肠道中生存。

6 小结

越来越多的研究证实了肠道微生物对中枢神经系统功能的重要性。肠道内的微生物群落通过影响HPA轴、神经递质、炎症因子影响中枢神经系统功能见图1。肠道微生物平衡遭到破坏，主要是益生菌的减少和机会致病菌的增加与抑郁症的发生密切相关。反之，抑郁症患者的肠道微生物成分发生变化或菌群发生移位。因此，通过调节肠道微生物菌群来改善中枢神经系统功能必将成为今后抑郁症治疗的新趋势。更具体的机制还有待科学家们进一步深入探究。

图1 肠道微生物与抑郁症关系简图Fig.1 A schematic diagram of the relationship between gut microbiology and depression

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