复方鳖甲软肝片联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸治疗PBC患者疗效及其对血清肝纤维化指标的影响*

刘进国，王暴魁

原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种病因不确定的慢性肝内胆汁淤积性疾病，多发于女性，临床上以血清抗线粒体抗体（AMA）阳性、黄疸、食欲减退、皮肤瘙痒和肝脾肿大为主要表现。若不及时治疗，随着病情进一步发展，病变累及肝内胆管，引发胆管进行性、非化脓性、破坏性损伤，进而导致肝脏发生纤维化及肝硬化，甚至肝癌竭[1，2]。临床上，对本病的治疗主要给予免疫调节、抗纤维化和加速胆汁排泄治疗。熊去氧胆酸胶囊是临床上公认的治疗PBC的常用药物，具有保护肝细胞抗氧化损伤作用[3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片具有保护肝细胞、抗细胞凋亡、免役调节等多种作用[4]。复方鳖甲软肝片具有软坚散结、化瘀解毒、益气养血等作用[5]。我们应用复方鳖甲软肝片联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片和熊去氧胆酸胶囊治疗PBC患者，观察了疗效及其对血清肝纤维化指标的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年9月～2016年9月我院诊治的PBC患者64例，男7例，女57例；年龄36～60岁，平均年龄（45.43±2.34）岁。病程6～36个月，平均病程（12.36±1.28）个月。符合PBC诊断标准[6]。排除标准：（1）伴有肝炎病毒感染者；（2）长期饮酒者；（3）药物性肝损伤患者；（4）伴有大量腹水、门静脉高压症、消化道出血、严重感染、肝性脑病和肝肾综合征等患者；（5）Child-Pugh分级评分大于13分者；（6）伴有肿瘤及严重心、肾功能不全者；（7）妊娠或哺乳期妇女；（8）血小板计数低于60×109/L者；（9）近期经过系统治疗者；（10）伴有精神疾病者。采用随机数字表法将患者分为观察组32例和对照组32例，两组一般资料比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。患者给出知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法 在对照组，给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片（浙江海正药业股份有限公司，批号160804）0.5口服，2次/d，熊去氧胆酸胶囊（Losan Pharma GmbH，批号 160704）250 mg口服，3 次 /d；观察组在对照组治疗的基础上给予复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，批号160802）2.0口服，3次/d。两组均治疗观察24 w。

1.3 生活质量评价 采用GQOL-74生活质量评分量表对两组患者治疗前后生活质量进行评价[7]，包括躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活4个维度，每个维度包括若干条选项，每个维度由差到好依次分值为0～100分，分值越高表示生活质量越好。

1.4 检测与检查 使用美国贝克曼公司生产的AU2700生化分析仪检测血生化指标（试剂盒购于宁波瑞源生物科技有限公司）；采用放射免疫法检测血清肝纤维化指标水平（试剂盒购于上海海军医学研究所）。

1.5 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，率的比较采用x2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标变化的比较 在治疗24 w末，观察组肝功能指标改善显著优于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组肝功能指标（±s）的比较

表1 两组肝功能指标（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

?

2.2 两组治疗前后血清肝纤维化指标的比较 在治疗24 w末，观察组血清透明质酸（HA）、三型前胶原N端肽（PC-III）、四型胶原（IV-C）和层粘连蛋白（LN）水平显著低于对照组（P＜0.05，表2）。

2.3 两组患者治疗前后生活质量评分比较 在治疗24 w末，观察组躯体功能、心理功能、社会功能和物质生活等指标改善显著优于对照组（P＜0.05，表3）。

表2 两组血清肝纤维化指标（μg/L，±s）的比较

表2 两组血清肝纤维化指标（μg/L，±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

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表3 两组治疗前后生活质量评分（±s）比较

表3 两组治疗前后生活质量评分（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

?

3 讨论

有关调查发现，PBC年发病率以0.4～3/10万人次增长[8]。男女发病比例为1：9。临床上以黄疸、食欲减退、皮肤瘙痒及肝脾肿大为主要表现，血清AMA阳性是诊断本病的特异性指标[1]。胆管和小叶胆管是PBC的主要受累部位，肝内胆管发生进行性破坏，并伴有汇管区发生炎症性改变和纤维化。随着病情进展可发展至肝硬化、门静脉高压症、肝功能衰竭和肝癌。迄今为止，PBC的起病原因和发病机制仍未完全明了，研究认为可能与环境、机体免疫功能和遗传等因素有关[9，10]。若不及时治疗，PBC很容易发生门脉高压症，并在确诊后的5～15年内死于各种并发症或肝功能衰竭[11]。临床治疗PBC的关键在于加速肝内胆汁排泄和抑制异常的免疫反应，以免造成进行性的肝脏损伤[12]。

尽管英文缩写没有变，但原发性胆汁性肝硬化的名称已经被更改为原发性胆汁性胆管炎，因为该病发病早期并没有发生肝硬化。研究者们给予对UDCA未完全应答（suboptimal response）的患者加用布地奈德，也取得了一定的疗效，该随机对照试验发现患者肝组织学病变得到了改善。早年，也有人应用叠氮胸苷和拉米夫定治疗这类患者，取得了稳定的效果。秋水仙碱和氨甲蝶呤也被应用于这类难以处理的PBC患者。一直以来，都有应用中药治疗PBC患者的尝试。

熊去氧胆酸胶囊是临床上公认治疗PBC的常用药物，该药能够抑制肝细胞溶解作用，能够减少胆汁淤积所致毒性胆酸对肝细胞的破坏，并可稳定线粒体膜，从而有利于防止肝脏组织膜性结构的破坏，同时可增加机体谷胱甘肽和含硫醇蛋白水平，发挥保护肝细胞损害等作用，临床上被广泛用于治疗慢性胆汁淤积性疾病患者[3，13]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片具有保护肝细胞、抗细胞凋亡、免疫调节等多种作用，其护肝作用就在于通过刺激受损的肝细胞分泌胆汁酸和竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的吸收，从而使熊去氧胆酸成为血清和胆汁中的主要胆汁酸，通过竞争性取代细胞膜和细胞器上的毒性胆汁酸分子，阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的直接损害，并通过与膜非极性结构域结合，吸附于膜的脂-水相界面，从而维持膜极性的稳定和阻止疏水性胆汁酸对膜的损害[4，14]。复方鳖甲软肝片是由冬虫夏草、鳖甲（制）、黄芪、板蓝根、赤芍、紫河车、三七、莪术、连翘、党参和当归制成的中药制剂，方剂中鳖甲具有滋阴潜阳，软坚散结等作用；连翘起着清热解毒、消肿散结等作用；黄芪有着增强机体免疫能力、利尿、抗氧化应激、护肝、抗衰老和利尿等功效；冬虫夏草具有调节免疫力、抗病毒、降血脂等作用；板蓝根有着清热解毒的功效；紫河车补肾益精，有益气养血的功效；赤芍具有清热凉血和活血化瘀等作用；三七具有止血、散瘀、消肿、定痛等作用；莪术发挥着破血行气，消积止痛的作用；党参能补气补血、生津等作用；当归具有活血化瘀的功效。上述药物合用共同发挥软坚散结，化瘀解毒，益气养血的功效[5]。现代药理学研究表明，复方鳖甲软肝片能够阻断肝纤维化发生发展的作用，并对肝星状细胞的增殖进行抑制，进而使得胶原蛋白合成减少，进而抑制肝纤维化发生，临床常用于慢性乙型肝炎肝纤维化，以及早期肝硬化的瘀血阻络、气血亏虚兼热毒未尽证等的治疗[15]。

血清ALT升高提示肝细胞损伤，但不能提示肝损伤程度。在肝脏发生损伤时，血清ALT和AST水平会显著升高。所以，血清ALT和AST水平升高提示肝细胞损伤存在。血清DBIL和TBIL升高提示肝细胞对非直接胆红素的摄取或结合能力发生了障碍[16-18]。本研究治疗后，观察组血清ALT、AST和TBIL 水平分别为 （54.4±15.） U/L、（61.3±16.4）U/L和（23.7±9.5）μmol/L，明显低于对照组，差异显著，提示复方鳖甲软肝片联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片和熊去氧胆酸胶囊可有效改善PBC患者的肝功能。血清HA、LN、PC-III和IV-C是反映肝组织纤维化程度的良好指标，特别是文献报道血清HA和IV-C水平能反映肝组织纤维化程度，临床多主张采用多指标联合应用以判断肝纤维化程度[19，20]。本研究治疗后，观察组血清肝纤维化指标显著低于对照组，差异显著（P＜0.05），说明复方鳖甲软肝片联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片和熊去氧胆酸胶囊可有效阻止PBC患者肝纤维化进展。本研究治疗后，观察组患者躯体功能、心理功能、社会功能和物质生活评分大幅提高。

本研究应用复方鳖甲软肝片联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片和熊去氧胆酸胶囊治疗PBC患者，取得了一些短期效果，有效改善了患者的肝功能指标，降低了血清HA、LN、PC-III和IV-C水平，提高了患者生活质量。但本研究例数少，观察时间短，观察手段一般，还缺乏大样本、多中心的随机对照研究。本研究选择的PBC患者诊断方法也比较一般，未对其临床疗效进行分层分析，结果受主观因素影响较大，也缺乏肝组织学检查的研究对照，这些均需要在以后的研究中予以解决。

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