免疫细胞可塑性与免疫病理机制研究进展①

王 硕 范祖森

(中国科学院生物物理研究所，北京 100101)

王 硕，女，中国科学院生物物理研究所研究员。2017年国家基金委“优秀青年”基金获得者。主要从事天然免疫细胞发育分化和免疫应答研究，作为第一/共同第一作者和共同通讯作者在Cell、Nat Immunol、Immunity、J Exp Med、Nat Commun和EMBO J等国际权威杂志发表研究论文10余篇，在天然免疫细胞新亚群发现和免疫识别机制领域取得了具有国际影响力的原创性研究成果。

范祖森，男，中国科学院生物物理所研究员，博士生导师，现任中科院感染与免疫重点实验室副主任。2004年入选中国科学院“百人计划”回国工作，2005年获得基金委“杰出青年”基金，2006年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人才。2010年享受“国务院特殊津贴”专家。2014年获得谈家桢生命科学创新奖。2015年被授予中科院特聘核心骨干研究员。在免疫应答、抗感染免疫、肿瘤免疫研究方面，取得了一系列连续性、系统性、原创性、突破性的研究成果。近5年来以通讯作者在Cell、Nat Immunol(4篇)、Immunity(2篇)、Cell Stem Cell(2篇)、J Exp Med(3篇)、JCI、NSMB、Nat Commun(8篇)、 EMBO J(2篇)等国际权威期刊发表研究论文近50篇，研究成果得到国际同行的广泛关注和认可。

免疫细胞是免疫系统的重要组成部分，它们是由造血祖细胞发育分化而来[1]。免疫细胞在形成终末成熟的细胞后即具备了免疫应答的潜能。免疫细胞通过分泌细胞因子、吞噬作用和杀伤作用等对病原体和受感染细胞进行清除，从而控制了疾病的进程。另一方面，疾病的发生发展过程也影响着免疫细胞的命运。免疫细胞在成熟以后并非一直处于功能稳定的状态，在不同的应激条件下，能够在不同亚群之间转化，即具有可塑性[2]。随着病原体刺激信号和免疫微环境的改变，免疫细胞启动表达不同的转录因子、细胞因子和表面受体等，最后形成具有另一特定功能的免疫细胞亚群，这一过程即为免疫细胞的转分化过程[3]。转分化过程不需要经过前体祖细胞的分化，提高了免疫系统的效率。研究免疫细胞的可塑性和转分化机制对研究疾病发生发展过程以及采取相应的干预策略具有重要的意义。

1 免疫细胞可塑性的主要细胞类型

1.1T细胞的可塑性 免疫细胞可塑性目前研究最系统的是T淋巴细胞[4]。Naïve T 细胞受到不同的刺激以后分化形成不同的Th细胞亚群，它们表达特征性的细胞因子和命运决定因子。例如Th1表达IFN-γ和T-bet，Th2表达IL-4和Gata3，Th17细胞表达IL-17和RORγt，Treg细胞表达IL-10和FoxP3， Tfh细胞表达IL-21和Bcl6。Naïve T细胞的可塑性最强，可以形成所有类型的Th细胞。而近几年研究发现，终末分化的Th细胞亚群之间也可以互相转换[4]。在炎症过程中，Th17和Treg细胞存在着转分化。TGF-β会诱导表达FoxP3和RORγt，FoxP3占主导地位，而在TGF-β和IL-6的共同作用下会诱导表达RORγt。炎症过程中产生大量的IL-6会诱导RORγt表达，从而启动了Treg向Th17的转分化[5]。在炎症转归过程中，TGF-β和AhR信号诱导Th17细胞形成分泌IL-10的Treg细胞[6]。在病毒感染过程中，Th2细胞在IL-12刺激下会转分化形成分泌IFN-γ的Th1细胞。Th17细胞在IL-12的刺激下会转分化形成Th1细胞，而在IL-4的刺激下会形成Th2细胞。Treg细胞在B细胞和CD40-CD40L作用下会转分化形成Tfh细胞[7]。

1.2固有淋巴样细胞的可塑性 固有淋巴样细胞(Innate lymphoid cell，ILC)是一类新近发现的不具有其他谱系特征分子的天然免疫细胞亚群[8]。根据ILC细胞分泌细胞因子的不同，可以分为ILC1、ILC2、ILC3和我们新近发现的调节性的ILCreg细胞。ILC1主要分泌TNF和IFN-γ介导胞内菌的清除；ILC2细胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-13介导过敏反应和寄生虫的清除；ILC3细胞主要分泌IL-17A和IL-22介导胞外菌的清除；而ILCreg细胞通过产生IL-10和TGF-β负向调节ILC细胞活性，缓解肠道炎症[9]。最近研究发现，不同的ILC细胞亚群之间也存在转分化调控。在IL-12的刺激下，肠道的ILC3细胞转分化形成ILC1细胞，并分泌大量IFN-γ，而IL-23/IL-2/IL-1β/RA可以逆转这一过程[10]。而ILC3细胞亚型之间也存在相互转换。在T-bet和Notch信号的刺激下，NCR-ILC3可以转化形成NCR+ILC3,而TGF-β可以抑制NCR+ILC3的转化[11]。肺脏的ILC2细胞能够转分化形成产生IFN-γ 的ILC1细胞，嗜酸性粒细胞分泌的IL-4可以逆转这个过程[12]。最近研究发现，在纤维瘤内部NK细胞能转分化形成ILC1细胞，转分化形成的ILC1细胞高表达免疫抑制分子，不再具有免疫监视功能，促进肿瘤发展进程[13]。

1.3巨噬细胞的可塑性 巨噬细胞可以根据其组织分布和功能进行分类。特定组织内的巨噬细胞包括肺脏中的肺泡巨噬细胞、肠道连接组织中的histiocyte、骨组织中的破骨细胞、脑组织中的小胶质细胞、肠道巨噬细胞和肝脏中的Kupffer细胞等[14]。根据巨噬细胞的功能可以将巨噬细胞分为介导抗肿瘤和炎症反应的M1型巨噬细胞、介导组织修复的M2型巨噬细胞、分泌IL-10的调节型巨噬细胞和促进肿瘤发生发展的髓系来源的抑制性巨噬细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSC)等[15]。细菌产生的LPS和Th1细胞因子(如IFN-γ)能够促进巨噬细胞向M1型转变，而IL-4和IL-13等Th2细胞因子促进向M2型巨噬细胞转变。在肿瘤发展的早期，巨噬细胞分泌大量炎性细胞因子，呈现M1-like的特征。在肿瘤发展的后期，巨噬细胞呈现免疫抑制M2-like的特征。巨噬细胞在肿瘤的发展进程中同样存在转分化调控[16]。肿瘤内部巨噬细胞的类型转化也伴随着能量代谢从糖酵解向氧化磷酸化的转变[17]。通过研究巨噬细胞的可塑性调节机制，解除其在肿瘤微环境中的免疫抑制作用对肿瘤的治疗有着重要的意义。

近年来发现肥大细胞、嗜中性粒细胞等在不同刺激条件下也具有可塑性调节。肥大细胞在高浓度的IgE刺激下会高表达FcεRI，从而促进其免疫效应活性[18]，而在IgG刺激下肥大细胞更趋向于分泌IL-10而产生免疫抑制作用[19]。在TGF-β的诱导下，肿瘤内部的嗜中性粒细胞由N1型向N2型转变，促进了肿瘤的发生发展[20]。研究免疫细胞可塑性调节过程，明确可塑性的调控机制，对进一步加深对免疫相关疾病发生发展的认识有着重要的意义。

2 免疫细胞可塑性调节机制

终末分化的免疫细胞在发挥免疫效应作用的同时也受到免疫微环境的调节，最终导致免疫细胞功能和类型的转变。这种转变是对外部刺激的适应性调节，是一个由外而内的调控过程。免疫细胞可塑性的调节主要包括细胞外调节、胞浆中的调节以及细胞核内的调节，整合了免疫微环境信号、细胞代谢以及细胞核转录调控，最终导致细胞命运的改变，转分化形成了另一类型的免疫细胞亚群。

2.1免疫微环境调节 免疫细胞所处的免疫微环境中多种成分对其功能都能产生不同的影响，最终导致免疫细胞转分化。细胞因子是调控免疫细胞转分化最重要的外部调控因素。早期研究中发现，IL-4 促进了Th2细胞的分化，而IL-12促进了Th1细胞的分化。Th1细胞在IL-4或者寄生虫感染时能够转分化为分泌IL-4的Th2细胞。Th2细胞在IL-12和IFN-γ刺激下能够分泌Th1细胞因子[21]。TGF-β对于Th17向Treg细胞的转分化至关重要[6,22]。Treg细胞在IL-6、IL-1β和 IL-23的共同作用下会向Th17细胞转变[23]。一些关键性的细胞因子与细胞命运有着密切联系。例如，在IL-12刺激下，Th2、Tfh、Th17和Treg细胞均能够转分化形成Th1细胞并分泌IFN-γ。IL-4对于Th2细胞的转分化至关重要，能够促使Th1、Th9、Tfh和Th17等细胞产生Th2细胞因子。与T细胞类似，IL-12能够促进ILC3和ILC2细胞向ILC1细胞转分化，IL-4能诱导ILC3和ILC1细胞向ILC2细胞转分化。TGF-β促进抑制性细胞类型的转变，例如Th17细胞向Treg细胞转分化，M1型巨噬细胞向M2型的转分化，N1型嗜中性粒细胞向N2型的转分化。

除此之外，细胞外调节还包括抗原与抗原受体作用的调控。以T细胞为例，MHC分子递呈抗原和受体之间的亲和力对于T细胞的命运决定有着重要调控作用。高亲和力的作用促进了Th1细胞分化，低亲和力的作用促进了Th2或Tfh细胞分化[24,25]。瞬时的或者是低亲和力的TCR信号还能促进FoxP3的表达，从而诱导了Treg细胞分化[26]。细胞因子和抗原等通过激活与之对应的受体，活化了细胞内的信号通路，连接了细胞外和细胞内的信号传递。

2.2细胞浆中的信号转导调控 细胞外信号通过免疫细胞表面受体活化了细胞内的信号转导通路。细胞表面受体的活化激活了JAK-STAT通路，STAT入核作为转录因子启动了转录调控网络。在Th17细胞向Th1细胞转分化过程中，IL-12活化了STAT4，促进了IFN-γ等Th1相关分子的表达[27]；IL-6和 IL-23的组合促进了STAT3的活化和向Treg细胞的分化[28]。PI3K-AKT-mTOR信号通路在T细胞可塑性调控方面发挥着重要作用。PI3K通过产生的PIP3活化了AKT，AKT进一步磷酸化mTORC1并使其活化[29]。PI3K-AKT-mTOR通路在Treg细胞中被PTEN分子抑制，PTEN缺失会导致Treg细胞大量减少，诱导产生炎性的Th17和Th1细胞[30,31]。mTOR的缺失和雷帕霉素处理均会促进Treg细胞的分化，mTOR的高度活化会导致FoxP3蛋白稳定性降低，促进Treg细胞向Th17细胞分化[32,33]。

细胞内的代谢水平对免疫细胞的可塑性调控也有着重要作用。免疫细胞的代谢水平和代谢方式对其命运决定有着重要作用。以T细胞为例，CD28信号能够将T细胞的代谢从氧化磷酸化转向糖酵解途径[34]。Treg细胞代谢不依赖糖酵解途径，而主要是依赖氧化磷酸化获得能量。肠道共生菌产生的短链脂肪酸能够促进FoxP3的表达，从而诱导Treg细胞分化[35]。转录因子HIF1α能够促进糖酵解基因的表达，诱导转录因子RORγt表达，从而促进了Th17细胞的分化。在Treg细胞中HIF1α表达量很低，如果Treg细胞中HIF1α被高表达，则会抑制FoxP3表达，导致Treg细胞分泌IFN-γ[36,37]。细胞内的AMP/ATP比例升高会引起AMPK激酶活化，AMPK的活化抑制了能量消耗过程(包括蛋白、胆固醇和脂肪酸的合成)，而促进了能量产生过程(包括葡萄糖的摄入和脂肪酸的氧化过程)。AMPK能够抑制mTOR通路，AMPK缺失促进HIF1α的表达和mTOR的活化，T细胞表达更多的炎性细胞因子[38]。巨噬细胞的分化与代谢也有着密切关系。IFN-γ和LPS诱导细胞进行糖酵解，诱导HIF1a转录因子表达，促进了M1型细胞分化和炎性细胞因子分泌，IL-4诱导氧化磷酸化促进了M2型细胞分化[39]。

2.3基因转录调控 免疫细胞命运改变的关键是命运决定因子的表达。不同类型的免疫细胞亚类均有着各自相关的命运决定因子，它们是重要的转录因子，启动了相关的细胞因子、信号分子以及表面受体等的表达。这些转录因子之间有着相互制约的调控机制，例如T-bet抑制RORγt、GATA3的表达，从而促使T细胞向Th1型或ILC细胞向ILC1型细胞转变[40]。这些转录因子是免疫细胞命运决定的执行者，然而，只有这些命运因子的表达并不足以介导免疫细胞亚类之间的转分化。转录因子调控基因位点的开放程度同样对于免疫细胞的命运决定至关重要。基因组的开放程度受到表观遗传相关蛋白和复合物的调控。表观遗传的调控包括DNA甲基化和组蛋白修饰的调控。基因组DNA的开放程度受到组蛋白乙酰转移酶(Histone acetyltransferase,HAT)、组蛋白甲基转移酶(Histone methyltransferase,HMT)、组蛋白赖氨酸去甲基化酶(Histone lysine demethylase，KDM)、TET双加氧酶等蛋白的调控。CBP/p300是一类HAT，它能够维持Foxp3基因位点的开放，CBP/p300的缺失会抑制Foxp3基因表达而促进IL-17表达[41]。KMT2A是HMT的一类成员，对于H3K4的甲基化至关重要，KMT2A对于记忆性的Th2细胞而不是Th1细胞的分化起着重要作用[42]。

DNA的开放程度的负向调节主要包括DNA甲基化修饰和转录抑制复合物的调控。DNA甲基转移酶DNMT3a在其他的T细胞亚类中募集到Foxp3基因位点，抑制Foxp3基因表达。DNMT3a若不能正确募集到Foxp3基因位点，则会导致其他亚类的T细胞表达Foxp3[43]。在Treg细胞中组蛋白去乙酰化酶HDAC3与FoxP3蛋白相互作用抑制了IL-2和IL-17的表达。HDAC抑制剂能够稳定Foxp3基因的表达并抑制IL-17的表达[44]。H3K27组蛋白甲基转移酶EZH2与PRC2相互作用抑制了Th1和Th2细胞的分化，抑制了IFN-γ表达，促进了T细胞向Treg细胞的分化[45]。Th17细胞的分化被PRC2复合物抑制，PRC1复合物能够识别H3K27修饰，抑制染色质开放，PRC1复合物促进了Th2细胞分化抑制了Th1细胞的分化[46]。ILC细胞的分化同样受到表观遗传复合物的调节。染色质重塑复合物BAF复合物中的Arid1a能够募集到Ahr基因的启动子区域介导了ILC3细胞的分化[47]。非编码长链RNA lncKdm2b能够通过募集染色质重塑复合物NURF复合物，调控转录因子Zfp292表达，从而促进了ILC3细胞分化[48]。

图1 T细胞可塑性调控Fig.1 Plasticity of T lymphocyteNote:A.Naïve T cell can differentiate to different types of Th subsets under variety of stimuli.IL-12 drive the differentiation of Th1 cells.IL-4 contributes to the formation of Th2 cells.IL-6/TGF-β induce Th17 cell differentiation.IL-21 promotes the differentiation of Tfh cells；B.Transdifferentiation of T cell subsets.Th2/Th17/Treg/Tfh cells can differentiate to Th1 cells under the stimulation of IL-12.IL-4 induces the transdifferentiation of other Th cells to Th2 cells.Treg cells can switch to Th17 cells under IL-6/IL-21 stimulation,and TGF-β/AhR signaling drive the reversion of them.Treg/Th17 cells can become Tfh cells with the stimulation of CD40-CD40L.

3 免疫细胞可塑性与疾病

在免疫相关的疾病(如病原体感染、自身免疫性疾病和肿瘤等)中，免疫细胞的转分化是普遍存在的[49]。在Ⅰ型糖尿病患者的外周血中，能够检测到分泌IFN-γ的Treg细胞，Treg细胞相关基因的甲基化程度升高，Helios等基因表达被抑制，Th1细胞相关的基因如Tbx21和Cxcr3等基因开放程度增加。多发性硬化症患者体内同样发现了存在分泌IFN-γ的Treg细胞，体外通过IFN-γ抗体处理后可以逆转Treg向Th1类细胞的转分化[50]。在类风湿性关节炎患者中，CD25lowFoxp3+CD4+Treg细胞能够分泌IL-17，将患者关节处的成纤维细胞与Treg细胞共培养，可以诱导Treg细胞向Th17细胞的转分化[51]。结肠癌患者体内出现了表达RORγt转录因子的Treg细胞，特异性清除这类细胞能够在一定程度上抑制结肠癌的发生发展[52]。食物过敏儿童的外周血中Treg细胞分泌IL-4，呈现Th2细胞的表型[53]。哮喘患者体内有分泌IL-17A的Th2细胞[54]。

T细胞的转分化与疾病进程密切相关，通过利用T细胞可塑性调节能够在一定程度上控制疾病的进程。疾病的进程改变了免疫微环境，那么免疫细胞的转分化是疾病发生发展的原因还是结果？通过小鼠模型研究发现，转分化形成的Th17或是Treg细胞对于炎症或是免疫抑制都有着重要的作用，通过逆转转分化过程，能够缓解疾病进程[55]。在一类由于HTLV1感染引起的神经性炎症患者体内，HTLV1病毒通过感染Treg细胞从而促使Treg细胞向分泌IFN-γ的Th1细胞转变，从而导致了神经系统病变[56]。由此可见，免疫细胞的可塑性调控在诱导疾病演进过程中发挥着重要的调节作用。

肠道中产生IFN-γ的ILC1细胞在正常状态下细胞数量很少，ILC3细胞主要产生IL-22维持肠道稳态。而在克罗恩氏病(Crohn′s)患者肠道中存在大量产生IFN-γ的ILC细胞[57]。这些细胞的转分化与肠炎的发生发展有着密切关系。在李斯特菌感染过程中，循环的单核细胞会分化形成炎性的M1型巨噬细胞，对病原体和感染细胞进行清除，而在感染后期M1型巨噬细胞会转分化形成M2型巨噬细胞介导组织修复[58]。巨噬细胞的类型转变同样出现在肿瘤进程中，肿瘤形成初期以M1型巨噬细胞为主，而在肿瘤发展后期转分化为M2型巨噬细胞，抑制了免疫效应细胞的作用，促进肿瘤增殖和转移[16]。在受感染或是疾病状态下，维持稳态的免疫细胞向炎性免疫细胞转分化，介导病原体或是抗原清除反应，而在免疫反应后期的转归阶段，炎性细胞则会向免疫抑制细胞或是组织修复细胞类型转化。而在肿瘤的发生发展过程中，这种转化导致对肿瘤的免疫耐受，促进了肿瘤的免疫逃逸。

4 展望

免疫细胞的可塑性调控与疾病的进程紧密联系，在病原体感染、自身免疫性疾病和肿瘤等免疫相关疾病中均存在免疫细胞转分化的过程。我国在免疫细胞可塑性研究方面尚处在起步阶段，关于细胞可塑性的研究多集中在干祖细胞的分化和重编程调控，免疫细胞的转分化调控报道较少。通过免疫细胞的可塑性研究，发现疾病过程中新的免疫细胞转分化形式，揭示免疫细胞转分化的重要调控机制是免疫领域的重要科学问题，具有重要科学意义。通过研究疾病演进过程中免疫细胞转分化的调控机制，必将针对不同阶段的免疫细胞特性促进、抑制或是逆转转分化过程设计不同的干预策略和手段，为免疫相关疾病的防治提供重要的理论依据和新策略。

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