一种普伐他汀杂质的合成研究

2018-05-31 06:12:38 商情 2018年18期

黎庆 姚远 曾祥燕

【摘要】本文主要介绍了一种普伐他汀杂质的合成方法。以普伐他汀内酯为原料,经过氧化、开环、消除、异构化,得到了纯度较高的普伐他汀杂质G,可以作为对照品使用。

【关键词】普伐他汀 杂质 合成

一、前言

随着人们生活水平的提高,高血脂患者越来越多。高血脂是导致动脉粥样硬化的主要因素,是心脑血管病发生的危险因素。它发病隐匿,大多没有临床症状,故称为“隐形杀手”。

普伐他汀是治疗高血脂的主要药物之一,目前原料药的生产主要是通过生物发酵的方法。在原料药的生产过程中会产生多种杂质,它们影响普伐他汀的质量。因此,对普伐他汀杂质的研究有非常重要的意义。本文主要研究了普伐他汀杂质G(日本药典代号)的合成,其结构如下。

本文以普伐他汀内酯(化合物A)为起始原料,经历氧化、开环、消除、异构化,得到普伐他汀杂质G(化合物D),合成路线如下:

二、实验部分

(一)中间体化合物B的合成

在一三口瓶中加入120 ml二氯甲烷,加入4A分子筛,加入3.7g沙瑞特(Sarrett)试剂,冰浴下搅拌,呈悬浮状。冷却到0-5℃后,把2.5g普伐他汀内酯(化合物A)溶于40m]二氯甲烷,加入反应瓶中,加完后室温下反应1h。TLC监测反应,展开剂DcM/MeOH为10:1。

TLC监测原料剩余较少后,停止反应。硅藻土过滤,减压蒸干溶剂,得粗品1.05g。200-300目硅胶柱层析,1%-6%的MeOH/DcM淋洗得产品435mg。

(二)普伐他汀杂质G(化合物D)的合成

350mg化合物B溶于8ml乙腈中,在冰浴下搅拌,加入6ml0.1NNaOH,不断补加0.1NNaOH保持pH为8-9,TLC监测化合物B消失,生成中间体化合物C,展开剂DCM/MeOH为10:1,继续补加0.1NNaOH至化合物C消失。HPLC监测至化合物C完全消失。

反应完成后,减压蒸干溶剂。用C18填料装柱,5%甲醇水溶液平衡2个柱体积,10%甲醇水溶液淋洗,HPLC判断收集起点和终点,浓缩,得化合物D183 mg,收率84%,纯度99%。

(三)HPLC分析条件

色谱柱:Waters Novapak C18 column;柱温:30℃;流动相:乙腈/0.1%的磷酸溶液19/81;流速:1.3 ml/min;檢测波长:210 nm.普伐他汀杂质G(化合物D)的保留时间约为7min.

三、结果与讨论

(一)中间体化合物B的合成

原料化合物A无法反应完全,产率较低。4 A分子筛起到分散作用,减少后处理的麻烦。

(二)普伐他汀杂质G(化合物D)的合成

反应过程中需不断补加0.1N NaOH溶液,保持pH为8-9直至反应完成。作为对照品,纯度要求较高,因此此采用C18为填料柱层析纯化。最终产品和对照品在HPLC上保留时间一致,纯度达到99%。

四、小结

本文以普伐他汀内酯为原料,经过氧化、开环、消除、异构化等步骤合成了纯度较高的普伐他汀杂质G,可以作为对照品使用。

参考文献:

[1]Journal of Biochemistry. 2002, (3).

[2]Biochemical & Biophysical Research Communications. 1993,(2).

[3]Biological & Pharmaceutical Bulletin .1997, (11).

[4]Drug Metabolism & Disposition the Biological Fate ofChemicals. 1991, (4).