中国制药的蜕变

周洁

今年是改革开放四十周年，也是中国医药行业飞速发展的四十年。根据中国医药企业管理协会所提供的数字，1978年底，当时全国医药工业销售额为人民币72.8亿，四十年后，这一数字已经变成了惊人的2.96万亿，整体规模扩张了400倍。

山东烟台迈百瑞国际生物医药有限公司，科研人员正在研发新药。

在这四十年中，中国制药也经历了从无到有，从小到大，从仿制药到创新药的蜕变。李克强总理曾指出：“医药产业发展首先是‘民生需要，同时也是‘发展需要。要把加快医药产业健康发展和深化医药卫生体制改革结合起来，更好服务惠民生、稳增长。”

癌症已经成为中国人继心脑血管疾病后致死率第二位的疾病。去年10月，李克强主持召开国务院常务会议，要求集中优势科研力量，开展疑难高发癌症治疗专项重点攻关。今年的《政府工作报告》明确提出，要加强癌症等重大疾病防治攻关。总理记者会上，李克强表示对于药品，特别是群众、患者急需的抗癌药品，我们要较大幅度地降低进口税率，对抗癌药品力争降到零税率。

作为全球第二大医药市场，未来中国的医药市场将被专利创新药和非专利药两类药占据，显然，扶持本土新药研发能力更具战略意义。

在刚刚过去的5月，医药行业就发生了两件大事。一是恒瑞医药的硫培非格司亭注射液（用于治疗肿瘤患者化疗相关的中性粒细胞减少症）在国家药品监督管理局（CFDA）网站的备案信息由“审批完毕”变为“待制证”状态；另一件就是正大天晴重磅一类新药安罗替尼胶囊获得CFDA颁发的药品注册批件。

两个国内重磅新药的获批，让业界再次看到中国原研药发展的曙光；除此之外，这两个新药的获批也宣告着中国原研药热潮终于初现端倪，一大批原研新药将陆续出现在中国市场。

中国原研药，正在加速出发。

那些出征世界的中国原研药

1978年，国务院批转了当时卫生部颁发的《药政管理条例（试行）》，就新药的临床鉴定和审批作了专门规定。紧接着，卫生部根据《药政管理条例》第三章的有关规定，在1979年组织制定了《新药管理办法（试行）》，对新药的定义、分类、科研、临床、鉴定、审批等提出了全面具体的规定。这一年，也被认为是中国新药的起步之年。

之后的十年，是属于青蒿素的十年，没错，就是屠呦呦获得诺奖的青蒿素。

1986年，青蒿素的第一个新药证书由卫生部颁发给中国中医研究院中药研究所，接下来，一系列与青蒿素息息相关的新药迭出，其中，蒿甲醚油针剂还于1997年被WHO列入第9版“基本药物目录”。

青蒿素的发现被认为是整个20世纪下半叶最伟大的医学创举，是当时国内创新药研发的奇迹。因此，也有人把这个时代称之为“青蒿素时代”。

在改革开放的第三个十年里，中国新药研发创制呈现出面貌一新的改变。一大批药企改制，催生了大量民营制药企业，不仅如此，这一阶段还诞生了我国最早的自主研发的抗癌药——烟台麦德津生物的重组人血管内皮抑制素（恩度），这也是世界上首个血管内皮抑制素抗癌新药。

与传统肿瘤化疗药物相比，恩度具有靶向明确、无耐药性、毒副作用小等优点。虽然它的最初想法来源于美国哈佛大学医学院Judah Folkman教授提出的 “饿死肿瘤疗法”理论，但这是我国研发出的具有自主知识产权的抗癌药物，上市仅一年销售收入就达1.8亿元，也标志着中国在血管抑制剂类抗肿瘤药物的研发方面已经走在世界前沿。

2011年，贝达药业自主研发的小分子靶向抗癌药——盐酸埃克替尼(凯美纳)正式获得CFDA颁发的新药证书，成为我国首个具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌创新药。凯美纳的出现，使得中国成为继美、英之后拥有完全自主知识产权靶向抗癌药的第三个国家，也一举打破了肺癌靶向治疗长期被进口药垄断的局面，被我国医药界誉为民生领域的“两弹一星”。

而近些年抗癌药中令人印象深刻的，还有由上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟团队完成的“髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究”项目，也被称为白血病治疗的“上海方案”。

白血病俗称“血癌”，大致可分为急性和慢性，其中，急性早幼粒细胞白血病(APL)被认为是最为凶险的一类白血病，5年存活率曾经一度只有10%—15%。在“上海方案”大规模应用前，化疗是对APL的主流疗法，但其治疗效果极差，容易引起患者的凝血机制障碍，死亡率非常高。

经过18年的潜心研究，不断改进，“上海方案”最终获得成功。通俗地说，“上海方案”就是全反式维甲酸和三氧化二砷（砒霜）的结合，目的是“以毒攻毒”。在这一创新思路主导下，APL成为第一个可基本治愈的急性髓系白血病，5年的无病生存期能达到90%。如今，“上海方案”已广泛应用于世界多个血液中心，并进入了美国国家综合癌症网络编撰的治疗指南，为更多的白血病患者带去了希望。

晚期非小細胞肺癌三线治疗获突破

最近的十年，中国临床医学科研提速，一些突破性的科研项目正在产生成果。

青蒿素的发现被认为是整个20世纪下半叶最伟大的医学创举，是当时国内创新药研发的奇迹。

5 月 9 日，中国生物制药有限公司，即正大天晴母公司发布公告，称公司重磅新药品种安罗替尼获批上市。安罗替尼是一类口服、新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，可有效抑制多个肺癌靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。安罗替尼的发布被业内认为是“首仿之王”正大天晴的重要转型，而在这款新药的研发过程中，上海市胸科医院的韩宝惠教授团队发挥了重要作用。

韩宝惠教授和天津医科大学肿瘤医院的李凯教授是安罗替尼非小细胞肺癌临床研究的主要研究者，开展了国内首个仅针对晚期非小细胞肺癌三线治疗的大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究。三线治疗，指的是晚期肺癌病人在一线、二线治疗失败之后的治疗方式，但目前三线治疗比较混乱，在国际上都缺乏诊疗标准 。“之所以选择安罗替尼，就是希望将来在三线治疗领域能够树立一个标杆；而胸科医院病人体量大，医院对于我们在开展临床研究也非常支持，因此病人的入组速度非常快。” 韩宝惠教授告诉《新民周刊》。

据介绍，课题组选择437例既往经历过至少两次全身化疗或靶向治疗且耐药的晚期非小细胞肺癌患者，进行了随机对照研究。研究结果表明服用安罗替尼的患者生存期有了明显延长，其中中位生存期延长了3.3个月，且安全性和毒副反应方面都显示良好结果。“恶性肿瘤能治愈的很少，带病生存是我们的短期目标。我相信这个药能够造福于身处绝望之中的肺癌病人，也能给临床医生提供一个新的治疗选择，这个意义非常大。”

安罗替尼正式上市后，韩宝惠教授的任务并没有结束。他说，下一步的計划是继续探索安罗替尼的联合用药方案，确定最佳治疗组合；找到安罗替尼的生物标记物等，“虽然晚期肺癌目前难以治愈，但依然可以给他们一种乐观的东西。”

免疫治疗的中国方案

免疫治疗，被许多人看作是继手术、放化疗及靶向治疗之后的又一次革命性突破，也是目前国际肺癌研究领域最热门的前沿项目之一。令人感到惊喜的是，中国的医学研究者，也在其中扮演着越来越重要的角色。

在2017 CSCO大会（中国临床肿瘤学会）上，上海市胸科医院肿瘤科主任陆舜教授首次报告了CheckMate-017、CheckMate-057长期随访的汇总分析报告，两篇文章都发表在《新英格兰》杂志上。

数据显示，免疫治疗药物Nivolumab治疗组患者在与多西他赛化疗的比较中均获得生存获益，且长期随访未发现Nivolumab新的安全性信号。“与现有的化疗方案相比，免疫治疗首先显著延长了患者的无进展生存时间和总生存期，缓解率也较化疗好，毒性也比化疗更低。”陆舜教授补充，“未来免疫+免疫治疗方案如能成功，化疗时代或将终结。”

通俗地说，免疫疗法的作用对象是免疫细胞，主要靠激发人体免疫系统，动员免疫细胞抗癌。“免疫治疗话题这几年很‘热，但真正意义上属于中国人群的肺癌免疫治疗临床及分子基因数据研究并不深入；另一方面，临床上各类免疫治疗临床研究开展广泛，但却缺乏对于肺癌免疫治疗疗效的成熟的预测方法，我们在这几个方面做了些工作。”陆舜教授告诉记者。

韩宝惠教授团队在国产靶向药物安罗替尼的研发中发挥了重要的作用。

当然，免疫治疗并不适合所有患者，“现在差不多10个病人中有2-3个人可以获益。但我们不太清楚，为什么对这个人有效，那个人没效。”因此，陆舜教授和团队初步建立起肺癌免疫检查点临床样本数据库，并对治疗有效组和无效组患者的代谢分子谱、肠道微生物菌群动态特征有了初步了解，找到了和西方研究成果不同的差异点。“现在国力强大了，科研能力和制药水平都有了显著进步，相信未来的十年，将是生物免疫治疗的十年。”陆舜对此充满信心。

中国原研药仍存瓶颈

据统计，国内抗肿瘤药物总体规模约1400亿人民币（约215亿美元），占中国整体医药市场约十分之一。而全球的肿瘤药物市场差不多1200亿美金，中国占了六分之一。尤其是近十年来受风险资本的推动，中国肿瘤新药研发费用直追欧美，一切都看上去很美，然而实际上却并非如此。

医药创新产业链是被资本市场看好，利好政策也越来越多，但回首过去四十年，虽然中国批准的一类创新药产品不下百个，但真正的能够被全球其它市场认可的产品却并不多。

也有专家认为，中国原研药不够出色的原因在于医药企业在创新方面的动力不足，原研药开发周期长、投入大，中国企业更倾向于购买药品专利生产仿制药，而不是进行原始创新。“从研发到产品上市，要经过临床前试验、临床试验、新药注册等多个环节，一般需要十多年时间和十亿美元左右的经费，一般企业很难承受。”据了解，中国每年都有处于临床试验的药物被外资收购。

同时，临床试验，也被不少人看作是未来5-10年制约医药创新的瓶颈。

陆舜报告免疫治疗方案的临床研究进展。

“我国临床研究的发展已经落后于医药创新产业链其他环节。” 中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）研发工作委员会主席、安进公司全球研发副总裁张明强指出，目前的监管体系，临床试验申请（CTA）审批、伦理审查和遗传办审批流程依次进行，但总体耗时长，审查效率低。这使得很多药企首选在国外进行临床研究，然后回国进行数据互认，以避免复杂的国内流程，长此以往将对国内临床研究体系产生不良影响。

除此之外，临床研究专业人才匮乏也是制约原研药发展的重要原因。“要做好新药研发，需要医院和企业能够实现共同进步、深入合作，同时开放机制，实行多种用人机制，吸引高端人才入驻。”北医三院药物临床试验机构主任李海燕说。

纵观近几年医药市场的发展，如果没有踩准创新药和优质仿制药两条主线，未来将有一批医药企业面临行业洗牌。