一种苯并咪唑酮类GSK-3抑制剂的纯度研究

陈换飞，邹静，白兰，贾贵清，彭婷，陈婷，吴小愚，张梅

目前，肿瘤作为影响人类健康的世界性难题，一直是医药领域研究的热点和难点。新型安全、高效、副作用小的抗肿瘤药物的研发则显得意义重大。糖原合成酶激酶-3（GSK-3）是一种多功能的丝氨酸苏氨酸类蛋白激酶，当其在体内异常表达时，引发糖尿病、阿尔兹海默症以及直肠癌、胃癌等多种癌症[1,2]。因此，GSK-3已成为抗肿瘤作用研究的热门靶点，其相应的小分子抑制剂研究是抗肿瘤药物研究的热点。

Dibromophakellstatin是从Phakellia mauritiana分离的一种天然产物，其作为新型的抗肿瘤抑制剂，具有苯并咪唑-2-酮支架[3]。近年来相关研究也表明，具有苯并咪唑-2-酮结构的活性化合物，可以作为酯酶抑制剂、抗菌剂等[4-5]。其中如halopemide、UV0155069等作用于不同的肿瘤靶点时均有显著抗肿瘤活性[6-11]。因此，二氢苯并咪唑-2-酮被用作抗肿瘤药物研究领域的新型支架，受到越来越多的关注。

本实验根据二氢苯并咪唑-2-酮类化合物潜在的抗肿瘤活性，综合分析目前已报道的具有良好抗肿瘤作用的GSK-3小分子抑制剂如SB216763[12]、Azakenpaulllone[13]、compound 6h[14]的结构（IC50及结构见图1），发现GSK-3抑制剂大多具有酰胺或内酰胺结构。且鉴于磺酰胺基团常作为重要药效基团出现在抗肿瘤药物中，本课题组在前期实验中，通过在5位引入磺酰胺基团，设计和合成了一系列新型GSK-3抑制剂—苯并[d]咪唑-2（3H）-酮衍生物（化合物5a-o）。相关体外抗肿瘤活性实验表明，化合物5a-o对人乳腺癌细胞HCC1937、MDA-MB-468、人非小细胞肺癌细胞A549三种不同组织来源的肿瘤细胞具有不同程度的增殖抑制作用，其中化合物5b（结构见图1）在这三种肿瘤细胞中均具有良好的抗肿瘤活性，其IC50分别为2.6 μM，3.1 μM，6.3 μM。……