CD11c+细胞特异性敲除TAK1对刀豆蛋白A诱导的免疫性肝损伤的影响

周文娟，雷志明，魏雪涛，郝卫东*

（北京大学公共卫生学院毒理学系/食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室，北京100191）

刀豆蛋白A(concanavalin A，Con A)可以通过尾静脉注射，特异性作用于小鼠肝脏，造成肝脏损伤[1]。关于该损伤机制的研究显示，Con A并不直接作用于小鼠肝细胞[2]，但可以引起肝脏内免疫细胞和相关细胞因子的聚集，进而诱导免疫介导的肝脏损伤[3]。Con A诱导的肝损伤常被用于模拟自身免疫性肝炎和乙型病毒性肝炎等，具有时间短和损伤具有剂量反应关系等特点[1，4-6]。

研究表明，枯否细胞(Kupffer cell，KC)是Con A诱导免疫性肝损伤中的关键性非实质细胞，树突状细胞(dendritic cell，DC)也在该损伤中起到一定的作用。CD11c是KCs和DCs的表面分子[7]，与KCs和DCs有关且参与Con A诱导的免疫性肝损伤的细胞因子有肿瘤坏死因子 α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、 γ 干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、白细胞介素(IL-4/5/6 /12)等。这些因子中最关键的为TNF-α和IFN-γ。

转化生长因子 β激活激酶1(TGFβ-activated kinase 1，TAK1)，是一种体内常见的蛋白激酶，参与细胞的增殖与分化，在炎症的发生和发展过程中起着重要作用[8-9]。目前已有部分研究探讨了TAK1与肝损伤之间的关系[10-11]。Song等[12]研究表明肝实质细胞敲除TAK1可以诱导自发性肝炎、肝纤维化和肝癌。然而仅有少量研究探讨了肝中非实质细胞TAK1在该损伤中的作用，尚未见有关CD11c+细胞中TAK1敲除对于该损伤的研究。因此，本文利用在CD11c+细胞中特异性敲除TAK1基因的动物模型，研究免疫细胞中TAK1在Con A诱导的早期免疫性肝损伤中所起的作用，旨为临床肝炎治疗新靶点的探索提供理论线索。

1 材料与方法

1.1 实验动物及分组

FloxedMap3k7(Map3k7fl/fl) 和CD11c-Cre小鼠购自美国Jackson实验室，该小鼠为C57BL/6背景。……