雌激素在不明原因薄型子宫内膜治疗中的应用

刘艳红，王霞，王爱华，李燕，牛英会

(河北省邯郸市妇幼保健院生殖医学科，邯郸 056001)

薄型子宫内膜的内膜厚度阈值目前尚没有达成统一认识，一般指内膜厚度小于能够妊娠的阈厚度[1]。现大多数学者认为在排卵日或HCG日，B超下子宫内膜厚度<7 mm即认为是薄型子宫内膜，其病因及发病机制较复杂。有文献报道，胚胎种植失败中60%是由于子宫内膜过薄造成的[2]，改善子宫内膜的厚度、类型及血流情况等是提高妊娠率的关键。本研究选取薄型子宫内膜患者96例，采用低剂量阿司匹林联合雌激素治疗，观察治疗前、后子宫内膜的厚度、类型、血流情况、血清雌二醇(E2)水平及妊娠率的变化。

资料与方法

一、研究对象及分组

收集2014年1月至2016年6月在我院生殖中心就诊的不明原因薄型子宫内膜患者96例作为研究对象。纳入标准：(1)基础性激素水平正常；(2)无子宫畸形，至少1侧输卵管通畅，男方精液检查基本正常；(3)近3个月未服用任何激素类药物；(4)连续3个周期采用阴道超声监测卵泡，自然周期有成熟卵泡发育，但是在排卵日(或HCG日)测量子宫内膜厚度<7.0 mm，并正常性生活3个周期未孕；(5)排除合并其他内分泌疾病者；(6)排除因子宫纵膈、子宫内膜损伤、宫腔黏连等因素造成的子宫内膜薄。

按照随机数字表法将患者随机分为3组，给予不同的雌激素制剂和给药方式：补佳乐口服组、芬吗通口服组和芬吗通阴道用药组，每组各32例。此3种用药方案均为临床常用治疗方案，本研究经本院伦理委员会审核通过，所有患者用药前知情同意并签署知情同意书。

二、研究方法

所纳入96例患者均在月经第3天口服阿司匹林肠溶片(拜尔，德国)100 mg/d，口服至妊娠停药。补佳乐口服组于月经来潮第7天加服补佳乐(先灵，法国)1 mg/d，排卵后加服地屈孕酮(雅培，荷兰)10 mg/次，2次/d，至排卵后2周停药。芬吗通口服组于月经来潮第7天加服芬吗通白片(每片含E21 mg，雅培，荷兰)1片/d，排卵后改为芬吗通灰片(每片含E21 mg和地屈孕酮10 mg，雅培，荷兰)1片/d，至排卵后2周停药。芬吗通阴道用药组于月经干净后2 d睡前加用芬吗通白片(阴道用药)1片/d，排卵后改为芬吗通灰片(阴道用药)1片/d，并加服地屈孕酮10 mg/次，2次/d，至排卵后2周停药。所有患者均监测排卵及子宫内膜的厚度、类型、血流情况及E2水平共3个周期，指导性生活，并随访妊娠率。

三、观察指标

记录所有患者治疗前3个周期和治疗后3个周期的子宫内膜厚度、类型及血流情况，分别取平均值；检测治疗前、后患者排卵日或HCG日血清E2水平；计算所有患者治疗3个周期内的妊娠率(包括生化妊娠和临床妊娠：以血HCG>25 U/L但超声宫内外均未见孕囊者，即生化妊娠；超声下可见胎心搏动者为临床妊娠)。

子宫内膜厚度[3]：阴道B超矢状面测量，子宫剖面垂直于中线反射波的前、后肌层与内膜交界面的距离；子宫内膜形态学分型[4]：根据B超回声分为A、B、C三型；子宫内膜血流情况[5]：分为无血流信号、仅在内膜下检测到血流信号、内膜及内膜下均检测到血流信号。

四、统计学处理

结 果

一、3组患者的一般资料比较

共纳入96例患者，年龄22～44岁，平均年龄(32.2±1.2)岁，不孕年限2～8年，平均(3.5±0.5)年。3组间患者年龄及不孕年限比较均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

二、3组治疗前、后子宫内膜厚度、类型及血流情况比较

3组患者经药物治疗后，子宫内膜厚度均显著高于同组治疗前(P<0.05)；3组间治疗后情况比较，芬吗通阴道用药组内膜厚度显著大于其他两组(P<0.05)(表1)。同组患者治疗前、后各内膜类型构成比有显著性差异(P<0.05)(表2)。同组患者治疗前、后内膜血流情况构成比亦有显著性差异(P<0.05)(表3)。

表1 各组患者治疗前、后子宫内膜厚度比较 [(-±s)，mm]

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与其它两组比较，#P<0.05

表2 各组患者治疗前、后子宫内膜类型比较(%)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

表3 各组患者治疗前、后子宫内膜血流情况比较(%)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

三、3组患者治疗前、后血清E2水平比较

3组患者治疗前E2水平组间均无显著性差异(P>0.05)，治疗后3组的E2水平均显著高于治疗前(P<0.05)；各组间治疗后比较，芬吗通阴道用药组的E2水平显著高于其他两组(P<0.05)(表4)。

表4 各组患者治疗前、后血清E2水平比较 [(-±s)，pmol/L]

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与其它两组比较，#P<0.05

四、治疗后3组间妊娠率比较

96例患者治疗前均未妊娠，治疗后补佳乐口服组中7例患者获得临床妊娠，1例生化妊娠；芬吗通口服组中9例患者获得临床妊娠；芬吗通阴道用药组中16例患者获临床妊娠，1例宫外孕。3组间比较芬吗通阴道用药组的临床妊娠率显著高于其他两组(P<0.05)(表5)。

表5 治疗后3组间妊娠率比较(%)

注：与其他两组比较，*P<0.05

讨 论

子宫内膜的厚度、类型及血流情况是影响子宫内膜容受性的主要因素，对胚胎着床十分重要[6]。影响子宫内膜容受性常用的指标有内膜的厚度、内膜类型和舒张末期的血流情况[7-8]。通常认为，当卵泡发育成熟时，如果子宫内膜厚度<6 mm，患者的妊娠率明显下降[9]。有研究表明88.2%成功妊娠的子宫内膜类型为A型，厚度在9～12 mm[10-11]。另外，Miwa等[12]研究表明，薄型子宫内膜主要与腺上皮生长缓慢、抑制血管内皮生长因子(VEGF)的过表达及子宫动脉血流高阻力等有关，这些因素可以引起子宫内膜的血管发育不良，影响内膜血供和子宫内膜容受性，最终导致薄型子宫内膜的形成[12]。

目前，薄型子宫内膜的临床治疗尚无统一标准，主要方法有：通过各种途径调节体内雌、孕激素水平，以达到增加子宫内膜厚度的目的；通过降低血液粘稠度，增加局部微循环，改善子宫和卵巢血流灌注，同时促进子宫腺体及血管增生，改善子宫内膜形态，继而改善子宫内膜容受性。本研究通过应用小剂量阿司匹林肠溶片联合雌激素治疗薄型子宫内膜，取得较好的效果，临床妊娠率也明显提高。阿司匹林是乙酰水杨酸类药物，一般具有降低血小板活性和预防微血栓形成的作用[13]，其还可以通过改善子宫局部血循环，降低子宫动脉搏动指数[14]，促进子宫内膜的血液供应，同时，还可以促进内膜容受性相关因子如整合素β和白血病抑制因子(LIF)的表达，改善子宫内膜容受性，进而提高胚胎着床率和妊娠率。Hsieh等[15]在研究中观察到，促排卵周期中，口服低剂量阿司匹林肠溶片(100 mg)者，子宫内膜形态和血流都明显增高，具有较高的妊娠率。

补佳乐和芬吗通均为天然雌激素类药物，通过与子宫内膜上的受体结合，引起内膜腺体的增殖，使内膜增厚，E2水平增加。芬吗通的主要成分是17β-E2，与传统的雌激素类制剂补佳乐相比，可以直接作用于雌激素受体[16]，使E2水平和内膜厚度明显增加。Tourgeman等[17]研究提示，不同的雌激素给药途径治疗效果各有差异，相同剂量的雌激素经阴道给药后，血清E2浓度明显高于口服给药组，治疗效果更满意。经阴道给药，雌激素吸收后通过阴道静脉丛直接进入下腔静脉，不通过肝门静脉，没有肝脏的首过效应，还可以避免大量E2在肠、肝脏被转变为雌酮(E1)，使E2/E1更接近生理比值。本研究将薄型子宫内膜患者分为3组，结果表明，采用芬吗通阴道给药的方式补充雌激素治疗薄型子宫内膜，在改善子宫内膜厚度、提高E2水平和临床妊娠率方面均有较为满意的效果，且较口服芬吗通和补佳乐的效果更佳。

本研究结果提示阿司匹林联合雌激素阴道给药治疗薄型子宫内膜可以获得较满意的治疗效果，但样本量较小，证据尚不充分，后续应开展大样本的前瞻性研究加以探讨和验证。