让大脑透明的科学家

刘文昌

改进大脑成像技术

阿兰·贾萨诺夫是脑神经科学领域新一代领军人物。他对大脑的研究始于2004年，在哈佛大学拿到分子生物物理学的博士学位之后，出于对神经科学强烈的兴趣，贾萨诺夫来到麻省理工学院的麦戈文脑科学研究所任教，他试图揭开大脑的神秘面纱，理解大脑如何在微观的分子层面上行使其复杂的功能。

几个月之后，贾萨诺夫发现这非常困难，因为他缺少足够精确的研究工具。比如，在神经科学领域，科学家广泛使用功能性磁共振成像来观测大脑的活动情况。这种技术是通过测量脑部各区域血液流动的变化来反映大脑执行特定任务时哪一部分会处于活跃状态，这就好比是通过测量计算机各部件的热量来分析计算机的工作情况。但是，血液流动的变化通常发生在神经细胞活动的数秒钟之后，无法及时反映大脑活动的真实情况。而且，微小的血管限制了空间分辨率，成像可以分辨的最小体积中足以包含上千个神经元，这对分工高度细化的脑部组织而言实在是太粗糙了。所以，出于对已有研究工具的不满足，贾萨诺夫进一步将研究方向定位为“分子影像学”，专门研究如何对大脑进行更加精确的成像。

在麻省理工学院努力了几年后，贾萨诺夫确实发明了一些研究大脑的好方法。他敏锐地意识到，相比起血液的流动，钙离子的活动其实是反应大脑神经活动更加直接的表征，因为神经递质（在神经元间传递信息的化学物质）的释放和神经冲动的传导都需要钙离子的参与，而且，只要神经元兴奋，就会有钙离子进入神经元。如果能够测量大脑钙离子的活动情况，就可以更加直接地绘出大脑活动的图像。

于是，贾萨诺夫将一种对钙离子敏感的造影剂与超顺磁性氧化铁分子结合，发明了一种新型的纳米钙颗粒造影剂。实验时，贾萨诺夫和学生们将这种造影剂输入动物的大脑，然后再用功能性磁共振设备来对脑部成像，结果显示，当使用具备超级顺磁性的钙纳米颗粒时，功能性磁共振设备的信号显著增强，信噪比也更好。而且，基于此种造影剂而做出的脑部成像可以反映大脑局部瞬时的钙离子的变化，也就由此研究了特定活动下脑部组织的兴奋情况。

让基因成为跟踪工具

贾萨诺夫认为，分子影像学的目标是，在分子水平上提供生物体完整的生物学信息。于是，他又尝试在更小的尺度上使用功能性磁共振成像，将动物大脑内的基因活动变得可视化。贾萨诺夫和学生们采用的办法是设计新型的“报告基因”，这个“报告基因”只会随着动物大脑内特定的“目标基因”的活跃而活跃，也就是说它能“报告”动物大脑内某种基因的活跃状态。如果能够使用造影剂，将“报告基因”的活跃程度可视化，那么科学家就可以监测动物大脑内“目标基因”的活动了。

贾萨诺夫使用了一种叫做“锰卟啉”的造影剂和一种可以编码“分泌型碱性磷酸酶”的基因（简称为“SEAP基因”）来做实验。“锰卟啉”本身可溶于水，容易被排出体外，难以被功能性磁共振设备所检测。然而，当“分泌型碱性磷酸酶”遇到“锰卟啉”时，两者会发生反应，使“锰卟啉”造影剂变得难溶，并开始在脑组织中积累，使其可以被检测到。

贾萨诺夫和学生们通过将携带“SEAP基因”的病毒注入动物的脑细胞内，想办法将“SEAP基因”并入动物自身细胞的基因组。然后，动物的脑细胞开始生产“分泌型碱性磷酸酶”，这种酶被脑细胞分泌出来并锚定在脑细胞的表面。接下来，贾萨诺夫为动物大脑注入“锰卟啉”造影剂，造影剂扩散至大脑，但是大部分被排出体外，仅在生产了“分泌型碱性磷酸酶”的细胞表面有定量的积累，这时，使用功能性磁共振成像就可以查明“SEAP基因”在大腦哪个部分是活跃的。

目前，贾萨诺夫还只能做到让功能性磁共振成像检测出“SEAP基因”是否被成功植入动物大脑。在未来，他计划计划将“SEAP基因”与影响大脑学习和记忆的“目标基因”联系起来，使其能够做到只有在“目标基因”开启时才处于活跃状态，这还需要贾萨诺夫和学生们对“报告基因”作进一步的设计。