运动干预衰老性肌萎缩的自噬调控机制研究进展

曾正中

摘 要 衰老性肌萎缩是一种与衰老相关的骨骼肌质量和功能缺失的综合征，运动训练能通过调控自噬及依赖自噬的骨骼肌线粒体质量控制维持骨骼肌质量和功能以防治衰老性肌萎缩，但其分子机制尚不清楚，该文综述了衰老性肌萎缩的自噬调控及运动干预机制研究，旨在为相关领域的研究提供参考。

关键词 衰老性肌萎缩 自噬 线粒体质量控制 运动

中图分类号：R455 文献标识码：A

随着中国逐步进入老龄化社会，与衰老相关的疾病越来越引起人们注意，其中，衰老性肌萎缩由于与衰老及死亡关系密切，进而影响社会经济状况，近年来逐渐引起人们关注，有研究表明，药物治疗衰老性肌萎缩效果不明显，而非药物的干预可能是唯一适合的方法。

运动训练可以改善老年人的肌肉质量和功能，防止肌肉残损和萎缩。对于衰老性肌萎缩来说，运动也许是最有效的干预手段改善其结构和功能。有研究表明，规律的运动锻炼能阻止衰老性肌萎缩的发生。目前，对运动干预衰老性肌萎缩的机制研究较少，本文着眼于衰老性肌萎缩的自噬调控机制，探讨运动干预衰老性肌萎缩的自噬调控机制，为衰老性肌萎缩的研究提供新的视角。

衰老性肌萎缩是一种与衰老相关的骨骼肌质量和功能缺失的综合征，其发病原因包括肌肉的废用、内分泌功能的改变、慢性疾病、炎症、胰岛素抵抗及营养的缺失，虽然不是直接致死因素，但衰老性肌萎缩严重影响了机体的健康及功能，增加了衰老相关疾病和损伤，降低了老年人的生活质量，据世界卫生组织统计，未来二十年，60岁以上的人口将继续增多，衰老性肌萎缩的发病也将明显增加。

研究表明，II型骨骼肌纤维细胞凋亡和坏死是衰老性肌萎缩明显的特征，事实上，蛋白质和合成和降解之间的不平衡引起了骨骼肌的变化。受多种因素影响，衰老性的骨骼肌蛋白质合成减少以及降解增多导致了肌萎缩。近年的研究证实，衰老性肌萎缩中存在自噬信号功能的缺失，影响了骨骼肌蛋白合成与分解平衡。

1骨骼肌自噬调控与运动

自噬是细胞通过双层或多层膜结构自我吞噬内某些细胞质底物，形成自噬体，并通过不同的路径将底物运送到溶酶体进行降解的过程，通过自噬，细胞质内某些细胞器能够完成更新并产生能量复合物，满足生物能量需求，同时减少细胞自身能量消耗。

1.1 AMPK的调节

作为调控骨骼肌稳态的重要因子，腺苷酸活化蛋白激酶通过自噬途径调控蛋白合成和降解，通过调控转录因子FoxO3活性参与了自噬的转录调控，通过ULK1磷酸化作用，参与自噬蛋白的翻译后调控， 被认为是哺乳动物骨骼肌中运动诱导自噬的一个主要的调控器。

在运动和营养缺乏条件下，磷酸化的腺苷酸活化蛋白激酶促进了生物能量稳定，并通过磷酸化mTOR抑制其通路。mTORC1是对营养及生长因子的敏感的蛋白翻译过程的一个主要的复合物，目前被認为是骨骼肌中抑制自噬发生的一个主要的自噬调控机制器，mTOR通过丝氨酸磷酸化ULK1，阻止自噬体形成。

1.2 IGF-1-Akt-TOR通路的调节

通过胰岛素激活Akt能抑制依赖FoxO相关转录，而骨骼肌IGF-1受体缺失的小鼠降低了骨骼肌质量和纤维数量，表明运动诱导有利于衰老相关的骨骼肌自噬抑制。FoxO能进入细胞核与DNA链接，上调泛素连接酶的表达，通过自噬溶酶体和泛素化途径启动损伤细胞器的清除。

在蛋白质合成与分解过程中，通过进食及机械负荷能诱导mTOR参与合成代谢，而通过雷帕霉素或饥饿的抑制能导致自噬。

2骨骼肌线粒体质量控制与运动

衰老性肌萎缩是一种与骨骼肌质量和功能相关的疾病，相关研究表明，骨骼肌线粒体质量控制与衰老性肌萎缩关系密切，线粒体生物合成与线粒体自噬对于维系线粒体质量控制有着显著影响，二者相互协调，控制并维护着线粒体稳定，多种的信号通路参与调控。运动训练可以通过激活线粒体生物合成和线粒体自噬，改善线粒体的功能，对包括衰老性肌萎缩在内的多种老年慢性疾病有着重要作用。

线粒体质量控制包括线粒体的识别、保护以及补救过程，以减少线粒体的损伤，保障线粒体的完整性和功能的稳定。线粒体质量控制包括三个主要阶段，（1）折叠异常或损伤线粒体通过蛋白水解系统降解，基质和内膜中的分子伴侣和ATP依赖性蛋白酶促进其降解。（2）线粒体融合和分裂是质量控制的第二个阶段。（3）受损的线粒体最终能通过选择性自噬清除，线粒体选择特定标记的损伤线粒体，募集其进入隔离膜通过自噬清除。

2.1线粒体自噬与运动

线粒体自噬是指细胞通过自噬选择特定标记的损伤线粒体的过程。线粒体自噬是一个高度的选择性过程，通过识别损伤的线粒体及诱导自噬促使异常的或者不需要的线粒体清除。

选择性的线粒体自噬被PINK1/Parkin信号通路系统识别，信号通路通过线粒体蛋白泛素化识别受损的线粒体，线粒体功能蛋白作为自噬接受器募集自噬体清除受损线粒体。丝氨酸/苏氨酸激酶能磷酸化泛素连接酶Parkin， 促使胞浆中的Parkin被选择性地募集到膜电位降低的线粒体上，介导线粒体自噬。被募集到线粒体上后促使底物泛素化参与线粒体的自噬， 在这个过程中泛素粘附调节因子p62也被募集到线粒体上，粘附泛素化的线粒体蛋白和自噬标志物在自噬体膜上，启动了线粒体自噬，进一步研究证实， p62 既可以通过聚合其他的p62 分子来聚合发生泛素化的蛋白，也能够与自噬标志物相结合以招募泛素化的底物至自噬体。

研究表明，运动干预高脂膳食诱导的营养性肥胖小鼠模型中，PINK1均 适 应 性 增 加，耐力运动后蛋 白表达增加明显。有研究表明，5个月的自由转轮运动，增加了成年雌性大鼠骨骼肌BNIP3蛋白水平。提示在运动训练干预的骨骼肌线粒体自噬过程中此也许有着重要的作用。

2.2线粒体生物合成与运动

线粒体生物合成是指在一个细胞的生命周期中线粒体的增殖，以及线粒体的系统合成和个体合成过程。细胞中线粒体不断的生成，衰老的和损伤的线粒体也在不断的从细胞体中去除，线粒体水平在这种动态平衡中得到维系。

线粒体生物合成是一个复杂的过程，被关键的线粒体调控器控制。其核编码蛋白过氧化物酶增殖激活受体-辅助激活物在线粒体生物合成中起着中心调控作用，线粒体生物合成通过过氧化物酶增殖激活受体-辅助激活物途径促进线粒体生物合成。

运动训练除了直接影响过氧化物酶增殖激活受体-辅助激活物的表达，还可以通过干预其的转录调控、信号通路调控以及神经反馈性调控等途径影响其表达。研究表明，耐力运动和抗阻运动可通过影响过氧化物酶增殖激活受体-辅助激活物启动子的不同作用元件，如cAMP和的结合位点，促进其转录进而上调其表达。实 验 证 实， 耐 力 运 动 能 够 激 活p38MAPK 信号转导通路，通过激活上 游转 录 因 子 ，并抑制其产 生阻 遏 作 用的结合蛋白。另外，运动训练也能通过神经内分泌系统影响其的表达，运动神经元兴奋及肾上腺素分泌增加引起的ATP及钙离子浓度的改变通过激活腺苷酸活化蛋白激酶活化转录因子，进而引导转录。

线粒体自噬和线粒体生物合成是密切相关的，二者之间的协调平衡是线粒体适应的先决条件。有研究表明，运动训练激活线粒体自噬的同时，也增加了线粒体生物合成标记蛋白的表达。表明在运动干预骨骼肌适应过程中，自噬影响了线粒体生物合成，自噬是线粒体合成过程中一个重要的调控器，基于目前的发现，耐力性运动调控了线粒体生物合成、自噬和线粒体自噬，保证了线粒体的动态平衡。

3小结及展望

衰老性肌萎缩是一种由于在衰老进程中由于蛋白质合成和降解间的不平衡导致的骨骼肌的质量和功能降低的老年病，严重影响了人们的生活质量，随着我国逐渐进入老年社会，老年性疾病逐渐引起人们重视和关注。自噬是一种在衰老进程中清除功能异常的细胞器及受损大分子的降解过程，自噬及和依赖自噬的骨骼肌线粒体质量控制有利于维持骨骼肌质量和功能，运动训练能通过调控自噬及骨骼肌线粒体质量控制防治衰老性肌萎缩以促进健康。文章分析了运动干预衰老性肌萎缩的自噬调控机制，为运动防治衰老性肌萎缩提供了新的视角和理论依据，而随着研究的深入，是否存在新的靶点及其他有效的干预手段是值得思考的问题。