耐力运动中,自噬在骨骼肌线粒体合成中发挥重要作用

2018-07-26 09:29梁计陵
科教导刊·电子版 2018年12期
关键词:自噬

梁计陵

摘 要 线粒体内稳态受到严格调控通过两个主要过程:线粒体合成发生和线粒体降解通过自噬(线粒体自噬)。骨骼肌的线粒体合成研究针对耐力运动训练已经很好建立了,而调节线粒体的机制和通过耐力运动训练后的线粒体合成和降解的相互作用至今还没有很明确的定义。本次研究的目的是为了研究短期抑制自噬对急性耐力运动对骨骼肌肉线粒体生物合成和动力学的影响,在一个训练有素的条件。自噬涉及到许多的生理和病理过程。因此,需要科学地准确认识,并且量化操控自噬的过程。我们探讨监控自噬以及调控自噬活性的各种方法,主要集中关注哺乳动物中的巨自噬。

关键词 自噬 线粒体动态合成 耐力运动

中图分类号:G804 文献标识码:A

0前言

巨自噬(自噬)是一种大量降解的过程来调解长寿命蛋白质和细胞器的清除,这个过程需要以下步骤:(1)自噬泡的起始和延伸。(2)自噬体的形成。(3)自噬体与酸性溶酶体融合。(4)溶酶体降解。骨骼肌肉里,自噬由如营养剥夺,药物(如雷帕霉素)和运动刺激来激活。自噬也可以选择性靶向蛋白质聚集体和包括线粒体的细胞器。线粒体自噬是一个非常有选择性的过程,可以促进消除功能失调或不必要的线粒体。线粒体自噬需要两个过程:(1)识别受损的线粒体,(2)诱导自噬。有选择性的自噬症被公认为PINK1/Parkin信号系统或者Bnip3and NIX。自噬通过PINK1/Parkin信号系统识别到损坏的线粒体通过多聚泛素化线粒体蛋白质。相比之下,Bnip3和NIX是线粒体蛋白质和作为线粒体自噬受体的功能来招募自噬体清除。

线粒体经历连续的融合与分裂以一个动态交换过程去分离损伤的成分。线粒体分裂由两种蛋白质调节:裂变蛋白1(Fis1)和发动蛋白(Drp1)。相比之下,线粒体融合需要两种外膜蛋白质:线粒体融合蛋白(MFN1,MFN2)和视神经萎缩1(Opa1)。运动训练引起的线粒体生物合成可以提升通过转录因子PGC-1a的作用激活。激活化的PGC-1a控制编码蛋白的基因表达参与线粒体动态合成、氧化磷酸化和其他氧化肌肉纤维功能。因此,运动训练似乎促进线粒体融合和分裂在骨骼肌过程。然而,过度的线粒体分裂与线粒降解相关。

研究表明,在一次运动锻炼和慢性锻炼训练这两种方式在啮齿类动物上导致骨骼肌的自噬的激活。但是,LC3-II的变化是最常用的监测自噬通量的标记,通过锻炼不同在研究中,所有的研究都显示了LC3-II(增自噬体的合成)或者是LC3-II的减少(增加了自噬体的降解),通过运动来激活自噬。自噬通过耐力训练增强了老鼠骨骼肌的自噬通量,有必要测量LC3-II蛋白质水平使用这种策略来检测体内动态自噬.一个非常相似的模式也是在LC3-II/LC3-I比例下观察到,在训练有素的肌肉中,这是经常用于检测自噬通量。诱导自噬时p62降低,当自噬被抑制时累积。

一些研究表明,急性运动会增加MFN1/2和Fis1的mRNA水平以及骨骼肌中MFN1和Drp1的蛋白水平。相反,另外一些研究表示通过急性运动的小鼠骨骼肌中,MFN1/2和Drp1 mRNA水平和MFN2和Opa1蛋白没有变化。对耐力运动训练对骨骼肌线粒体融合和分裂的影响相对较少。最近,Konopka等表明12周的有氧运动训练增加了老年人和老年人骨骼肌的MFN1/2和Fis1蛋白水平。佩里等人也表明,七段高强度训练增加了人骨骼肌中的Fis1,Drp1和MFN1本研究的其他研究结果表明,线粒体融合和分裂在骨骼肌耐力运动训练方面有所增加.这表明在长期的运动中保持较高水平的线粒体融合和分裂过程可能会导致骨骼肌的线粒体适应。

调节自噬以应对运动在骨骼肌中的,分子机制我们知之甚少。目前的线粒体知识主要来自神经或心脏研究,来自神经变性(例如帕金森病)或心血管疾病(例如缺血)的培养的细胞/动物模型。线粒体自噬需要两个步骤去除损伤的线粒体:首先,诱导一般的自噬,其次,引发线粒体受损的选择性自噬识别。然而,自噬/线粒体自噬激活通过小鼠骨骼肌的锻炼训练可以独立于pink1/parkin信号机制。线粒体启动由PINK1/Parkin信号通路或线粒体受体Nix和Bnip3介导。Parkin是一种E3泛素连接酶,它定位于细胞溶质,但是转移到具有降低的膜电位的线粒体中,其泛素化蛋白质靶标。P62然后将泛素化的线粒体蛋白和LC3结合在自噬体上,招募自噬膜进行线粒体清除。P62然后将泛素化的线粒体蛋白和LC3结合在自噬体上,招募自噬膜进行线粒体清除。Bnip3和NIX是BCL2相关蛋白,并定位于线粒体外膜。两种蛋白质都与LC3和GABA受体相关的蛋白质直接相互作用(GABARAP)在吞噬细胞到线粒体形成自噬体。Bnip3参与缺氧诱导的线粒体自噬,并通过HIF或FOXO3转录调节。Lira等报道,相比之下,使用秋水仙素治疗进一步增加了Bnip3蛋白浓度。其中4周自愿运行增加小鼠骨骼肌中的Bnip3蛋白含量。这些研究结果表明,Bnip3可能是在骨骼肌锻炼训练中选择线粒体降解的关键因素。

目前的研究表明线粒体合成标记蛋白,SDH,COX IV和线粒体合成促进因子,PGC-1a的表达升高在耐力运动训练情况下。体内自噬通量测定的重要方面不仅能够检测到增加的自噬通量,同时能检测:自噬是否参与耐力运动训练后的线粒体合成发生。自噬在骨骼肌适应过程中明显对线粒体生物合成产生影响,线粒体生物合成发生应在线粒体降解允许的条件下开始。线粒体的代谢非常迅速,短期的自噬抑制足以扭转/消除短期运动训练的效果,并且这种作用被(下转第239页)(上接第237页)转录调节。诱导骨骼肌的基础自噬通量的失败,可能会影响线粒体的代谢,因为它会迅速减少对核编码的线粒体蛋白质的转录调节,以及随后发生的事件,如蛋白质进入和线粒体装配。替代急性抑制基础自噬的方式,使用Atg5和Atg7的基因敲低/敲除动物进行研究,参与自噬体形成的基本自噬蛋白也显示基底自噬在骨骼肌线粒体功能中的重要性。这些转基因小鼠显示骨骼肌中累积的蛋白质聚集体,线粒体异常和线粒体功能降低。目前的研究表明自噬是在肌肉适应过程中作为一个重要的调节因素在肌肉适应过程中作为对运动训练的反应。目前的研究结果支持了这样的观点,即自噬和线粒体合成是紧密结合的,这两种过程的协调平衡是线粒体适应的先决条件。线粒体自噬和线粒体合成发生之间的交联有几种可能的信号途径,其中包括AMPK(AMP激活蛋白激酶),CaMK(钙/钙调素依赖性激酶)和PKD(蛋白激酶D1)。所有这些分子似乎都参与了线粒体自噬和线粒体的合成发生。

1结语

在目前的研究结果基础上,人们认为耐力运动训练可以调节线粒体合成发生,融合和分裂事件,以及自噬/线粒体自噬这些过程,从而保证了一个相对恒定的线粒体群体。运动训练也可能有助于线粒体的质量控制,用骨骼肌中的新的或健康的线粒体替代旧的或不健康的线粒体。通过骨骼肌肉的适应反应耐力运动训练,细胞已经被更好的线粒体所取代,这可能会改善线粒体功能,比如增加线粒体酶活性.总之,利用体内自噬通量测定,耐力运动训练增加了基底自噬流量和自噬/线粒体自噬相关基因在小鼠骨骼肌中的表达。这种升高的自噬可能与增加的线粒体融合和裂变事件以及Bnip3信号通路有关。我们的研究强调了在骨骼肌适应耐力运动训练期间,基础自噬在线粒体生物源/体内平衡的重要作用。

參考文献

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