多靶点的抗菌先导化合物的虚拟筛选及活性研究

蔡珺珺，袁田青，杨银萍，高 双，宫兴文

(浙江工商大学食品与生物工程学院，杭州 310018)

铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)是一种革兰阴性菌，广泛存在于不同的环境中，可以从人和动物各种生物体中分离出来，并且对外界环境具有较高的耐受性，因此，铜绿假单胞菌可以在各种生活及医院环境中生存，经常导致人和动物术后伤口感染，且烧伤后感染可造成死亡[1]。铜绿假单胞菌可引起皮肤病、肺炎、尿路感染、血液感染、慢性支气管炎以及骨髓炎等严重疾病[2]。

大肠杆菌(Escherichiacoli)通常存在于人和动物肠道中，可以导致人兽共患病，也是临床上最容易产生耐药性的革兰阴性菌[3]。在兽医上大肠杆菌会引起牛、猪和鸡等动物患上仔猪水肿、白痢、黄痢以及气囊炎、腹膜炎、心包炎、卵巢炎等疾病，给养殖业带来极大损失。同时，人类群体感染大肠杆菌会引发腹泻、胆囊炎、尿道炎、结肠炎和败血症等病症[4]。

近年来，由于抗生素在世界范围内的广泛使用，铜绿假单胞菌和大肠杆菌的耐药性也逐渐增强，特别是对β-内酰胺类抗生素的耐药性日趋严重，多重耐药菌也开始出现[5]。因此，采用新技术开发新型抗菌药物十分有必要。

青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)，即黏肽合成酶，是一种对细菌的生长繁殖发挥着重要作用的蛋白，存在于细菌的细胞膜上，具有羧肽酶和转肽酶的活性，是细菌细胞壁肽聚糖合成过程中不可或缺的一种酶，也是青霉素等β-内酰胺类抗生素作用的关键靶位[6]。按相对分子质量区分，PBPs分为高相对分子质量黏肽合成酶(HMM)和低相对分子质量黏肽合成酶(LMM)[7]。……