探究BDNF和CREB在武术训练改善学习记忆中的作用机制

高升 赵岷

摘要：对BDNF和CREB在武术训练提高学习记忆能力过程中的作用及机制进行阐述，进而探究此过程中两者的相关性。研究表明：脑内BDNFmRNA的表达受控于CREB（cAMP反应元件结合蛋白），BDNF基因含有CRE序列，是CREB的靶基因。CREB可以与CRE序列结合，引起BDNF基因的转录增加。BDNF和CREB在学习记忆中分别起重要的调控作用和开关作用。特定的武术训练（如太极拳和八段锦）后，CREB和BDNF基因中的CRE序列结合增加，增强了BDNF基因的转录，从而对学习记忆起到促进作用。文章采用文献综述法，从训练过程中BDNF和CREB在学习记忆中的作用及两者的关系，探讨BDNF和CREB在武术训练中对学习记忆的影响机制。试图在分子水平上，为运动促进学习记忆能力的提高提依据。

关键词：脑源性神经营养因子 cAMP反应元件结合蛋白 武术训练 学习记忆CRE基因片段

中圖分类号：G85 文献标识码：A 文章编号：2096—1839（2018）7—0050—04

海马相关记忆可分为两种形式：持续数秒至数十分钟的短时记忆和持续数小时、数天甚至几星期的长时记忆，两者的主要区别在于长时记忆有赖于新蛋白合成。[1]

随着年龄的增长，大脑在神经形态与神经生化方面会发生一系列的老化现象，其中最明显的是长时记忆的衰退，这些变化包括大脑重量、组织结构、中枢神经递质代谢改变和神经元程序性死亡（细胞凋亡）等。[2]学习和记忆作为大脑功能的高级形式，其对人类的发展和延续有着极其重要的作用，越来越多的证据表明，适宜的武术训练有助于延缓大脑的老化和改善学习记忆能力。

脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF），现在被证明是改善认知功能、学习记忆和突触可塑性的一种蛋白质，其在阻止神经退行性疾病（如阿尔兹海默病、帕金森病、亨延顿病糖尿病脑病及抑郁症）方面也有重要作用。而CREB也参与了这一过程，并且有研究指出运动可通过促进CREB的磷酸化的机制使脑内BDNF基因表达加强。[3]但是，在武术训练促进学习记忆的过程中，BNDF和CREB的作用机制之间的相关性却很鲜有人探究，而这一相关性探究对于揭示运动促进学习记忆的机制有着至关重要的作用。

1 BDNF和CREB在武术训练改善学习记忆中的角色

1.1 BDNF影响学习记忆的可能机制及其与运动的关系

脑源性神经营养因子是由德国神经生物学家Brade及同事从猪脑中第一次提出，并发现其可以阻止神经元死亡，它广泛存在于哺乳动物中，主要有脑组织合成，分布在中枢神经系统，对海马神经元的生存、生长、分化有重要影响。

长期适宜的武术训练可以促进脑内毛细血管的增生和其血液储量，并增加组织利用氧的效率，从而提高学习记忆能力。

实验研究证明，8周的跑台训练或游泳训练后，大鼠在Y型迷宫实验中的学习记忆能力均得到提高，其BDNFmRNA的表达显著增加。其促进学习记忆的机制可能是由于训练增加了BDNF及其受体在脑内的表达与利用，进而诱导脑内神经的生长，提高脑对刺激的耐受性与学习记忆能力。[4]研究表明，适宜的武术训练促进大鼠神经生长与LTP阈值降低的同时，也能使海马齿状回BDNFmRNA的表达增加。

运动诱发BDNF的表达是运动促进长期记忆的一种形式，脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表达会引起海马突触的结构和机能改变。但是有研究指出，在运动诱发BDNF的前期到后期，都存在一种蛋白质合成抑制剂，这种抑制剂会阻碍BDNF的表达，从而影响长期记忆。为了消除这种抑制作用，Yuan Lu等人[5]提出一个有趣的解决方案，即通过BDNF-TrkB信号的突触标签，来使蛋白质抑制剂进行选择性抑制蛋白质的合成。

S Vaynman[6]等认为，BDNF通过调节神经发生中两个重要的终端因子的mRNA的表达，从而参与到运动影响突触可塑性的过程中。

此外，BDNF可同时提高自身和TrkB受体的mRNA水平，从而形成一种正反馈机制提高对突触可塑性的影响。这种正反馈机制的基本方式是：BDNF的信号转导和神经营养功能主要通过TarK受体来调节，TarK受体为13DNF的高亲和力酪氨酸受体，而BDNF则通过激活细胞表面的TarK受体，引起细胞内的信号传递。

目前也有推测认为BDNF与P75受体的结合，可能通过先抑制CaMKn以及MAP-kinase的活性，从而影响囊泡和神经递质的释放效率，进而影响学习与记忆能力，具体机制还有待于进一步探究。有实验采用P75受体-人、鼠海马神经元进行培养，结果发现BDNF组与对照组比较，均无显著差异。

目前，认为P75受体有增强Trk家族受体与BDNF的亲和力作用，其单独与DBNF结合尚未报到有其特殊的生物学功能。

1.2 武术训练影响学习记忆能力过程中CREB的作用机制

CREB，全称环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein），在80年代后期由Montrminy MR和Yamamoto KK从PCI细胞系的核提取物和大脑组织中分离纯化得到。CREB是bZIP蛋白家族中的一员，它是一种重要的核转录增强因子，对学习记忆有重要的调节作用。炽热不分子由341个氨基酸残基构成，分子结构分两个区域，N末端区域为蛋氨酸，与调节转录的功能有关，C末端区域为天冬氨酸，是与启动子结合的部位。

Rarshall R Walton[7]等认为，神经细胞在大脑中的生存以来于一系列分子。其中，许多分子通过激活CREB转录因子，进而达到神经保护的作用。在抗脑损伤的海马齿状颗粒细胞中，神经环境刺激触发Serl33（CREB的133位丝氨酸残基Serl33对CREB的转录活性起着重要作用）的磷酸化，进而激活CREB转录因子。

此外，AKT蛋白激酶神经信号通路激活CREB的合成与磷酸化，进而促进许多细胞的生存，包括神经细胞。

CREB作为一种重要的核转录因子，由于技术和设备的限制，早期的研究非常艰难。当时的研究者采用药理学抑制剂进行行为实验，他们发现长期的记忆需要新蛋白的合成和新基因的转录，并且长期记忆的增强也是建立在这两个过程的基础上。[8]

之后，Kandel[9]等在进一步识别参与学习记忆和可塑性分子的研究中，发现海兔可以显示出一种类似于长时程易化的行为，并且这种行为需要cAMP-CREB通路的活动，进而提出了首个关于学习记忆活动依赖性基因表达的机制。

另外，Bourtchuladze[10]等对CREB转基因小鼠的学习记忆情况进行了研究。由于基因片段缺失，这些小鼠无法表达正常的CREB核转录因子。之后的实验表明，这些小鼠仍然具有正常的條件反射和短期记忆，但长期记忆却表现出完全性丢失。而Kudo[9]等发现，老年大鼠的海马CAI区CREB磷酸化水平下降，可以看出CREB与学习记忆能力随年龄的降低相关。

Vaynman[11]等发现一周自愿跑轮运动可以增加大鼠CREB活性，使大鼠海马CREBmRNA的表达增加，同时进行动物水迷宫实验，结果显示大鼠的学习记忆能力都得到加强。武术训练能够通过CREB的作用来影响脑内神经递质的释放与基因的转录，从而作用于学习记忆过程。

2 在记忆改善过程中BDNF和CREB的相互关系

2.1 BDNF和CREB之间的生理关系

随着学习和记忆中BDNF和CREB的角色被阐述，逐渐发现两者在作用过程中存在较高的相关性。1997年，StevenFinkbeiner1121对两者的关系进行了大体的描述：CREB是RDNF诱导基因表达的一个重要的调节者，并且发现了BDNF刺激CREB的磷酸化和激活的两条通路：Ca/Ca调蛋白激酶（细胞内释放的Ca）的调节通路和RAS依赖性通路。

之后人们对Ca/Ca调蛋白激酶（细胞内释放的Ca）的调节通路进行了一些研究，周星娟[13]认为，其基本机制涉及一个信号转导级联反应——谷氨酸释放、N-甲基-D-天（门）冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体激活、Ca2+通道和Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II、IV和丝裂原蛋白激酶（MAPK）激活。最后，Ca调蛋白激酶II使A-氨基羟甲基恶唑丙酸谷氨酸受体鱗酸化而激活，引起突触后神经元Ca2+内流增加。Ca调蛋白激酶IV和丝裂原蛋白激酶（MAPK）通过刺激基因表达促使环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化水平升高，进而激活。

2.2 BDNF和CREB在武术训练改善学习记忆过程中的作用机制

CREB作为一种重要的核转录因子，在基因转录对学习记忆的调控中起着重要的开关作用。跑轮运动提高大鼠海马突触可塑性可能与运动诱导CREBmRNA的表达增加有关。这可能是由于运动增强了CREB的磷酸化水平，而这一改变使神经元对刺激的敏感性增强，更容易接受各种刺激，从而提高其学习记忆水平。

另外，在武术训练后，CREB和BDNF的CRE序列结合增加，引起BDNF的转录增加。而脑源性神经营养因子（BDNF）作为神经营养因子家族的一员，不仅能够促进神经干细胞的增殖，迁移和分化，促进多种神经元细胞的生存和发育，而且BDNF能改善突触的可塑性，改变脑内神经元的形态，增加突触终末的密度和促进树突和轴突的生长，提高学习的可塑性机制和长时程增强效应，对学习记忆功能起重要作用。

从这个角度讲，武术训练提高学习记忆的机制，起源于运动对CREB的影响，之后从两个方面加强了学习记忆：CREB本身直接增强学习记忆能力和通过影响BDNF的表达间接提高学习记忆能力。

3 小结与展望

BDNF通过与P75受体的结合抑制CaMKn以及MAP-kinase的活性，从而影响囊泡和神经递质的释放效率，最终影响学习与记忆能力；而CREB通过影响脑内神经递质的释放与基因的转录，从而作用于学习记忆过程；CREB可以直接增强学医记忆能力，而BDNF可以通过激活CREB的转录，从而增强学习记忆能力。

此外，在武术训练可以激活更多的CREB，来改善学习记忆，而更多的CREB水平又会促进BDNF的生成，进而激活BDNF改善学习记忆能力的通道，最终武术从单个方向，两条通过改善个体学习记忆能力。

本研究经过查阅大量文献，阐述了CREB—BDNF的CRE序列一BDNF通路。但是，一些研究也指出I3DNF可能会反过来影响CREB的磷酸化，但是缺少这方面的实验证据，今后在这方面需要进一步研究。学习记忆是一个非常复杂的过程，由于这一过程对人类的生存和发展有着深远的影响，近年来国家集结了大量专家进行研究，其机制在不管被发掘与完善。

另外，针对当今学生体质健康水平持续下降的问题，各学校也通过广泛开展武术课教学改革，以改善学生体质健康水平和心理承压能力。[14]虽然长期规律的运动训练对于改善学习记忆等脑的高级功能的发展和减缓大脑衰老有着不可否定的意义，但其机制尚有太多谜团等待我们去解开。而运动对学习记忆的影响机制也尚在初级研究阶段，现在的研究主要停留在几个方面：运动增强海马区作用提高学习记忆能力、武术训练通过改善脑组织抗氧化能力促进学习记忆、运动

通过改善一些递质（生长相关蛋白、乙酰胆碱等）水平提高学习记忆能力。

参考文献：

[1]陈玲，吕佩源.长时程增强分子机制的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2006（6）：537-539.

[2]吕虎，华萍，邓荣根，徐爱玉.探索人体的奥秘[M].北京：科技出版社，2008：146.

[3]黄涛，徐波，杨毅飞，白俊伟.BDNF介导运动对脑高级功能一学习记忆能力的促进作用[J].体育科学，2006（9）82—85.

[4]Joo HS， Jacqueline L， Marie LP. Proteome analysis in hippocampus of mice over expressing human Cu/Zn superoxide dismutase[J]. Neurochem， 2005（8）： 641—653.

[5]Yuan Lu a， Kimberly Christian c， Bai Lua，b，★. BDNF： A key regulator for protein synthesis—dependent LTP and long-term memory？ [J].Neurobiology of Learning and Memory，2008，89：312-323.

[6]S.VAYNMAN，Z.YINGa and F.GOMEZ-PINILLA. .interplay between brain—derived neurotrophic factor and signal transduction modulators in the regulation

of the effects of exercise on synaptic—plasticity[J]. Neuroscience.2003（122） ：647-657.

[7]Marshall R.Walton and Mike Dragunow.Is CREB a key to neuronal survival？[J].CREB and neuronal survival，2000（2） ：48-53.

[8]Kandel ER. The molecular biology of memory storage： a dialogue between genes and synapses [J].Scinece，2001（294）： 1030- 1038.

[9]Koutaro Kudo，Henny Wati， Chunxiang Qiao， et al .Age— related disturbance of memory and CREB phosphorylationin CA1 area of hippocampus of rats [J]. 2005，1054（6）：30-37.

[10]Bourt chuladze R，Frenguelli B， Blend YJ， et al. Ineff icient long— term memory in mice with a target ed mutat ion of the cAMP— response element—binding proteinQ]. CeU，1994（l）：59- 68.

[11]S. vaynman， Z. ying，Fernando Gomez— pinilla. Hippocampal BDNF mediates the eff icacy of exercise on synaptic plasticity and cognition [J] .European Journal of Neuro Science， 2004（10）：2580-2586.

[12]Steven Finkbeiner， et al . CREB： A Major Mediator of Neuronal Neurotrophin Responses[J]. Neuron.l9：1031-1047.

[13]周星娟.學习与记忆机制研究进展[J].国际病理科学与临床杂志[J].2008（2）：138-141.

[14]孙明兴，赵雁楠.基于体质健康差异的高校武术动态层次化教学研究[I].中国学校体育：高等教育，2017（2）：37-40.