美托洛尔、比索洛尔对不同心率高血压病人心率控制及血管内皮功能的影响

， ，

Effects of Metoprolol and Bisoprolol on Heart Rate Control and Vascular Endothelial Function in Patients with Hypertension

Hu Xiurong,Chen Jie,He Maojiang

Leshan Geriatric Disease Specialized Hospital,Leshan 614000,Sichuan,China

Abstract:Objective To investigate the effects of metoprolol and bisoprolol on heart rate control and vascular endothelial function in patients with hypertension.Methods Two hundreds and eighty patients with hypertension in our hospital from February 2016 to February 2017 were selected,and divided into three groups by basic heart rate (HR):group A (n=90,HR with 70/min to 79/min),group B (n=116,HR with 80/min to 89/min),and group C (n=74,HR with more than 90/min).Then patients in group A,group B,and group C were randomly divided into metoprolol subgroup and bisoprolol subgroup.The patients in metoprolol subgroup and bisoprolol subgroup were treated with metoprolol and bisoprolol,respectively.The heart rate and vascular endothelial function were observed.Results Before treatment,there was no significant difference in heart rate,endothelin level and nitric oxide concentration between metoprolol subgroup and bisoprolol subgroup in group A,group B and group C (P>0.05).After treatment,the heart rate in group A,group B and group C decreased significantly,endothelin level decreased significantly,and nitric oxide concentration increased significantly in metoprolol subgroup and bisoprolol subgroup in group A,group B and group C (P<0.05).The heart rate and endothelin levels in bisoprolol subgroup were significantly lower than those in metoprolol subgroup,and the nitric oxide concentration in bisoprolol subgroup was significantly higher than that in metoprolol subgroup (P<0.05).The incidence of adverse reactions in bisoprolol subgroup was significantly lower than that in metoprolol subgroup (P<0.05).Conclusion Bisoprolol is superior to metoprolol in improving heart rate control and endothelial function in hypertensive patients with different heart rate,and it has higher safety.

Keywords:hypertension;heart rate;metoprolol;bisoprolol;vascular endothelial function;safety;nitric ortrie

心率与高血压、心血管病等疾病发展紧密相关，加之检测简单，故成为临床预估病情进展的重要指标。在矫正性别、年龄、饮酒、吸烟、体重指数、体力活动情况等影响因素后，心率与血压仍存在着显著的相关性[1]。心率加快反映交感神经过度激活，而过度激活的交感神经可明显增加冠心病、心律失常、胰岛素抵抗等疾病的发生风险。同时，心率升高可导致心肌缺血阈值下降，通过对血管内皮细胞形成的负效应，促进动脉粥样硬化。心率的变化可改变血液通过血管壁内部时产生的摩擦力[2]。血流应切力可刺激内皮一氧化氮合酶(eNOS)催化一氧化氮的生成，进而调节血管张力与直径。另外，血流能够诱发eNOS磷酸化，激活eNOS活性，导致血管内皮一氧化氮释放，改变生物学功能。因此，心率增加与血管内皮功能障碍具有一定的相关性。β受体阻滞剂是治疗高血压的第一线药物，具有确切的降压效果，且在抗动脉粥样硬化、抗心律失常、改善心功能等方面效果显著[3 -4]。本研究探讨美托洛尔与比索洛尔对不同心率高血压病人血管内皮功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年2月—2017年2月就诊于我院的高血压病人280例，根据基础心率将所有病人分为3组。A组(心率70次/min～79次/min)90例，男46例，女44例；年龄45岁～80岁(62.61岁±4.39岁)。B组(心率80次/min～89次/min)116例，男58例，女58例；年龄46岁～80岁(63.08岁±5.11岁)。C组(心率≥90次/min)74例，男39例，女35例；年龄43岁～80岁(62.97岁±4.86岁)。A组、B组、C组再随机分为美托洛尔组与比索洛尔组两个亚组，各组病人性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①非同日3次测量血压≥140/90 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，符合《中国高血压防治指南2010》[5]中1级、2级高血压诊断标准；②年龄≤80岁；③入组前未服用影响心率药物或β受体阻滞剂；④所有病人均知晓并同意参与研究，经医院伦理委员会批准。排除标准：①存在高血压危象；②心力衰竭，心功能分级在Ⅲ级以上；③伴有不稳定型心绞痛、急性心肌梗死等急性冠脉综合征；④窦性心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动、甲状腺功能障碍；⑤对β受体阻滞剂过敏；⑥严重支气管炎、支气管痉挛性哮喘、肺气肿；⑦肝肾功能障碍，凝血功能异常；⑧认知功能不全或精神障碍。

1.3 方法 根据不同心率，分别服用不同剂量美托洛尔(上海信谊百路达药业有限公司，国药准字H31021417)或比索洛尔(成都苑东药业有限公司，国药准字H20083008)。美托洛尔组：A组给予美托洛尔50 mg/d；B组给予美托洛尔75 mg/d；C组给予美托洛尔100 mg/d。比索洛尔组：A组给予比索洛尔10 mg/d；B组给予比索洛尔15 mg/d；C组给予比索洛尔20 mg/d。用药期间，告知病人可能出现头痛、头晕、胸闷、四肢发冷、低血压等不良反应，病人服药后静坐休息。所有病人均持续治疗8周。

1.4 观察指标 观察病人心率变化与血管内皮功能改善情况及不良反应。①心率：病人在安静环境下静坐10 min，经专业人员应用听诊器测量其心率，每次听诊60 s，连续听诊两次，取两次听诊结果平均值，计算病人平均心率。②血管内皮功能：检测病人血清内皮素、一氧化氮水平。抽取病人晨起空腹肘静脉血5 mL，其中2 mL血液标本置入含40 μL抑肽酶、30 μL 10%依地酸的二钠抗凝管内，用于测定内皮素；将剩余3 mL血液标本置入含2%依地酸二钠抗凝液的离心管内，用于测定一氧化氮。混匀上述样本，3 000 r/min，4 ℃离心10 min。血浆分离后，保存于-30 ℃以下，应用放免法检测内皮素，酶法检测一氧化氮。③不良反应：观察头痛、头晕、胸闷、乏力、四肢发冷等情况。

2 结 果

2.1 A组、B组、C组病人治疗前后心率变化 治疗前，A组 、B组、C组美托洛尔组与比索洛尔组两亚组间心率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两亚组心率均低于治疗前，且比索洛尔组明显低于美托洛尔组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1～表3。

表1 A组两亚组治疗前后心率变化(±s) 次/min

表2 B组两亚组治疗前后心率变化(±s) 次/min

表3 C组两亚组治疗前后心率变化(±s) 次/min

2.2 A组、B组、C组病人血管内皮功能变化 治疗前，A组、B组、C组美托洛尔组与比索洛尔组两亚组间血管内皮功能相关指标(内皮素、一氧化氮)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，各亚组内皮素水平较治疗前明显降低，而一氧化氮浓度较治疗前明显增高，且比索洛尔组内皮素降低幅度及一氧化氮增高幅度均明显大于美托洛尔组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4～表6。

组别n 内皮素(ng/L) 治疗前治疗后t值P 一氧化氮(μmol/L) 治疗前治疗后t值P美托洛尔组4568.76±3.2644.41±2.1842.4100.00035.94±2.5867.94±3.69-46.7860.000比索洛尔组4567.86±2.7023.47±1.9989.3420.00036.05±1.7980.70±3.77-97.8210.000t值1.49145.615-0.305-15.826P0.1430.000 0.762 0.000

组别n 内皮素(ng/L) 治疗前治疗后t值P 一氧化氮(μmol/L) 治疗前治疗后t值P美托洛尔组5873.89±3.5551.01±2.7839.6060.00030.17±1.6361.49±3.53-57.1240.000比索洛尔组5874.04±3.8437.50±3.4556.8260.00029.99±1.5572.09±2.49-108.0390.000t值-0.43822.2960.603-20.869P 0.6630.0000.549 0.000

组别n 内皮素(ng/L) 治疗前治疗后t值P 一氧化氮(μmol/L) 治疗前治疗后t值P美托洛尔组3780.96±4.9558.99±2.8524.2150.00026.45±1.4054.39±2.56-58.0990.000比索洛尔组3780.37±3.9840.02±2.2852.9430.00026.17±0.9468.89±2.60-92.7830.000t值0.48036.6131.244-24.511P0.6340.0000.222 0.000

2.3 不良反应 比索洛尔组不良反应发生率明显低于美托洛尔组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表7。

表7 两组不良反应发生情况

3 讨 论

流行病学研究显示，心率加快在一定程度上可提示高血压的发生，在不同年龄或种族人群中，高血压发病前均可出现明显的心率加快，且男性或女性病人临床表现一致。心率加快常常反映交感神经系统过度激活，而该系统在高血压发展过程中起到重要的调节作用。交感神经系统活性增加，心率加快，导致外周阻力增大，进而增高血压，反之高血压可刺激交感神经系统，提高活性，最终形成一个恶性循环。因而心率增快可作为预测高血压的重要因素之一[6 -8]。另外，有文献报道，静息心率与血管内皮功能存在显著的相关性，静息心率升高往往能够预测心血管疾病。心肌耗氧量与冠状动脉灌注量是决定心率的共同因素，机体内高血糖、肥胖、心理应激反应等可通过刺激交感神经，加快心率，改变血流切应力，进而导致血管内皮细胞基因表达发生异常，诱导内皮损伤[9 -11]。因此，针对不同心率的高血压病人应考虑采取个性化治疗方案。

β受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物，根据不同的作用特性可分为三类，第一类对β1与β2受体均可产生作用，故不具备明显选择性；第二类选择性作用于β1受体；第三类则同时作用于α1与β1受体。其中第一类代表药物为普萘洛尔，现已较少应用；第二类常用药物为比索洛儿、美托洛尔、阿替洛尔；临床常见的拉贝洛尔与卡维地洛则属于第三类药物[12 -15]。目前，β受体阻滞剂已广泛应用于高血压、冠心病、心律失常等多种疾病治疗中，尤其是β1受体阻滞剂，应用领域广，临床认可度高，可通过降低心肌收缩力、控制心率、降低血压等治疗各种心血管疾病。但由于药物种类多样，人们对不同药物疗效仍有争议[16]。本研究结果显示，对于不同心率病人，美托洛尔与比索洛尔均可有效降低心率，改善血管内皮功能，降低心血管疾病发生的可能性。但比索洛尔的整体疗效明显优于美托洛尔，且不良反应发生率更低。分析二者作用特性如下，①生物利用度：美托洛尔血药浓度峰值达到时间要短于比索洛尔，口服后95%左右被吸收，但首关效应较大，生物利用度仅为50%；而比索洛尔兼具脂溶性与水溶性，口服吸收率可达90%，且首关效应不足10%，故生物利用度高达88%以上[17 -18]。②药物作用强度：药物作用强度对疗效具有直接影响，比索洛尔属于超高选择性β1受体阻滞剂，其对β1受体的亲合力高达β2的100倍，而美托洛尔对β1与β2的亲合力之比仅为20∶1，加之比索洛尔生物利用度高于美托洛尔，因此，比索洛尔可获得更强的药物作用效果。③药效持续时间：病人24 h内服药次数由药效持续时间决定，而药效持续时间受药物半衰期的影响最大，同时病人肝肾功能通过影响体内药物清除率，从而对药效持续时间造成影响[19]。相关研究显示，在健康者体内美托洛尔半衰期为3 h～4 h，而比索洛尔长达10 h～12 h。对于肝功能障碍病人而言，美托洛尔代谢器官为肝脏，肝脏疾病可减少肝血流或抑制肝药酶，导致美托洛尔清除速度减慢，因此，肝功能不全者应慎用美托洛尔[20 -21]。而比索洛尔可经肝肾双重代谢，经肾脏可清除50%原型药物，肝脏可将余下的50%代谢为非活性代谢物后，再经肾脏排泄。因此，轻中度肝肾功能损伤者应用比索洛尔无须调整剂量[22]。④不良反应：β1受体阻滞剂引发的不良反应并不少见，常见包括房室传导阻滞、心动过缓、支气管痉挛、体位性低血压、心力衰竭、脂质代谢异常、中枢神经系统反应等严重不良反应，亦可发生血小板与白细胞减少、胃肠道反应、血尿酸升高、口鼻干燥、耳聋、乏力等轻微反应。本研究严格遵循β受体阻滞剂使用适应证，因而未出现支气管痉挛、心力衰竭、房室传导阻滞等严重不良反应。本研究中，美托洛尔组不良反应发生率明显高于比索洛尔组，提示比索洛尔安全性更高，更适于长期用药[23]。美托洛尔作为较高脂溶性药物，其分布范围较广，通常情况下可通过血脑屏障，而比索洛尔极性较强，难以透过血脑屏障，故中枢神经症状较少。值得注意的是，β1受体阻滞剂直接阻断β2或心排血量减少造成的血管收缩反射，均可增加外周循环阻力，降低肢体温度，从而损伤外循环，引起四肢寒冷等不良反应[24 -25]。因此，对于外周血管疾病病人，应慎用受体阻滞剂。本研究局限性为：治疗前未对病人糖脂水平进行分析，糖脂水平的变化可能对美托洛尔与比索洛尔药物疗效造成影响；研究周期较短，缺乏药物对病人血管内皮功能作用机制的深入研究。故后期研究应注重其他因素对药效的影响，并适当延长周期，观察长期用药的安全性、有效性，进一步探讨两种药物在改善血清内皮素与一氧化氮水平中的作用。

综上所述，美托洛尔与比索洛尔均可阻滞β1受体，进而减缓心率，改善血管内皮功能，其中比索洛尔药效作用强、持续时间长，在控制心率、保护血管内皮功能等方面具有显著优势。而针对可能发生的不良反应，长期用药时应严密监测病人血压、血脂变化情况，对于伴有心功能不全、糖尿病、外周血管疾病、慢性阻塞性肺疾病的病人而言，应谨慎使用上述两药。