膈下逐瘀汤联合精准肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期原发性肝癌临床研究

钱赟达，楼晓军，沈灵娜，陈洁，李玲

浙江中医药大学附属嘉兴市中医院，浙江 嘉兴 314001

原发性肝癌是威胁人类的恶性肿瘤。在世界范围内，每年有近610 000人死于本病，且大多数患者都存在于亚太地区[1～2]。我国是肝癌的高发地区，发病率约占世界的一半[3]。因肝癌恶性程度高、发生过程隐秘，故而临床诊断肝癌时，多数已进展到中晚期，错过了最佳的手术机会，是全球癌症相关死亡的第二大原因。经导管肝动脉化疗栓塞(Transarterialchemoembolization，TACE)是中晚期肝细胞癌的首选一线治疗方案，广泛应用于不能手术切除的肝癌患者及肝癌切除术后复发的患者[4]。中医中药作为恶性肿瘤的治疗措施之一，在预防本病发生、缓解本病症状、降低复发转移、提高生活质量、延长生存期等方面有着一定的优势[5～7]。因此，联合中医中药治疗本病，为减少放、化疗毒性，改善相关临床症状提供了可能。本研究中，笔者团队运用膈下逐瘀汤联合精准TACE治疗原发性肝癌，效果良好，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年7月—2017年12月在本院及联合单位治疗的原发性肝癌共60例，采用随机数字表法分为2组。对照组30例，男25例，女5例；年龄37～70岁，平均(50.5±7.8)岁；Child-Pugh分级为A级22例，B级8例；肿块直径4.6～6.1 cm。治疗组30例，男26例，女4例；年龄36～71岁，平均(49.2±9.2)岁；Child-Pugh分级为A级19例，B级11例；肿块直径4.5～6.1 cm。2组患者在性别、年龄、Child-Pugh分级等方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 入选病例均符合《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[8]中原发性肝癌的诊断标准，且无手术指征或拒绝手术者。

1.3 纳入标准 ①符合以上诊断标准，经甲胎蛋白(AFP)、CT和/或MRI、肝血管造影、肝穿刺细胞学病理符合本病诊断标准；②UICC2010分期标准II～IV期不能手术切除者，KPS评分≥60分，预计生存期＞3个月；③入选患者具有精准TACE术适应症，行精准TACE术后入住我科，CT查碘油沉积分布较均匀的患者；④心、肾等重要脏器功能基本正常；⑤按Child-Pugh分为A级、B级；⑥可接受口服中药汤剂的患者；⑦治疗前1周内未接受放、化疗级分子靶向治疗者；⑧神志清楚，无意识障碍且均签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①临床诊断不明者，妊娠、哺乳期妇女或育龄期患者；②出现癌转移的患者；③急性感染或慢性感染急性期；④合并严重的疾病，如心梗、脑梗、严重肾功能不全等患者。1.5 剔出、脱落和中止标准 ①不能坚持治疗者；②出现严重不良反应者；③试验过程中出现严重并发症者。参加研究的医生对上述患者出现的原因要认真记录，包括终止时评价。对中途自行退出试验的患者，也要记录原因，且详细记录终止时评价。

2 治疗方法

2.1 对照组 经股动脉将导管插至腹腔干或变异肝动脉行DSA造影，分析肿瘤的部位、大小、数量及供血动脉情况等。行动脉灌注化疗方案：依据肝、肾功能及一般情况给予奥沙利铂+5-Fu+亚叶酸钙+阿霉素(或丝裂霉素)4药联合方案，灌注时间30min以上。根据造影表现，选择8 sDR模式获得三维血管重建，由1名主任医师、1名副主任医师及1名主治医师对3D-DSA图像进行分析，明确病变数量、位置及肿瘤供血动脉的起源、分布及走行引导微导管超选肿瘤供血动脉内行动脉灌注化疗。精准TACE治疗的同时使用补液、护肝治疗(还原性谷胱甘肽针1.2 g静脉滴注，每天1次；复方甘草酸苷60mg静脉滴注，每天1次；多烯磷脂酸胆碱15mL静脉滴注，每天1次)及对症治疗。

2.2 治疗组 在对照治疗的基础上加用膈下逐瘀汤加减治疗。处方：灵芝、川芎、牡丹皮、赤芍、乌药、枳壳、甘草各10 g，当归、桃仁、红花各15 g，延胡索、香附各6 g。随症加减：有肝区积块疼痛，加用蒲黄、五灵脂各10 g；伴发热者，加薄荷、柴胡各10 g；恶心呕吐者，加藿香10 g，竹茹15 g；若舌光无苔者，加石斛、沙参各10 g；有出血倾向者，加白茅根、仙鹤草各10 g；若肝肾亏损者，加山茱萸、枸杞各10 g；伴大量腹腔积液，加猪苓、泽兰各10 g；若黄疸明显者，加茵陈10 g。于精准TACE治疗前1周开始服用，汤剂由本院中药制剂室统一煎制，每天1剂，分2次服，连服5周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①观察治疗前后谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)、谷氨酰转肽酶(GGT)、AFP变化情况。②参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]中本病的症状分级标准，观察患者症状及体征：无症状(0分)，轻度(1分)，中度(2分)，重度(3分)，不同症状同时出现时运用累加法，分别于治疗前和治疗后各记录1次。③观察实体瘤大小变化，并评价其临床疗效。④观察患者不良反应，并于每周监测患者血生化与血常规，监测重大脏器功能。

3.2 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行数据处理，计量资料采用(±s)表示，行t检验；2组率的比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 实体瘤疗效标准 参照国际通用的WHO实体瘤治疗客观效果判定标准[10]。完全缓解(CR)：所见病灶完全消失，并至少能够维持4周以上；部分缓解(PR)：病灶的最大径和它的最大垂直径的乘积减少了1/2以上，并维持4周以上，且没出现新的病变；无变化(NC)：病灶的两径之积缩小1/2以下或增大1/4以下，无新病灶出现；恶化(PD)：病灶的两径乘积增大1/4以上，或出现新病灶。有效率=CR+PR。

4.2 临床疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则 (试行)》[9]制定。

4.3 2组治疗前后实体瘤变化比较 见表1。治疗后2组实体瘤(病灶的最大径和它的最大垂直径的乘积)均较治疗前缩小(P＜0.01)，但2组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

4.4 2组实体瘤疗效比较 见表2。有效率治疗组为36.67%，对照组为26.67%，2组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

4.5 2组治疗前后临床症状积分比较 见表3。治疗后2组中医症状积分均较治疗前明显改善(P＜0.01)，且治疗组积分改善较对照组更显著(P＜0.01)。

4.6 2组治疗前后肝功能指标变化比较 见表4。治疗后2组ALT、GGT、TBil值均较治疗前明显降低(P＜0.01)，且治疗组ALT、GGT值下降较对照组更显著(P＜0.05)。

表1 2组治疗前后实体瘤变化比较(±s) cm2

表1 2组治疗前后实体瘤变化比较(±s) cm2

与本组治疗前比较，①P＜0.01

组 别治疗组对照组n 30 30治疗前5.5±0.4 5.4±0.4治疗后4.4± 0.7①4.7± 0.7①

表2 2组实体瘤疗效比较 例

表3 2组治疗前后临床症状积分比较(±s) 分

表3 2组治疗前后临床症状积分比较(±s) 分

与本组治疗前比较，①P＜0.01；与对照组治疗后比较，②P＜0.01

组 别治疗组对照组n 30 30治疗前20.9±3.9 22.9±4.0治疗后11.5± 3.6①②14.1±4.0

表4 2组治疗前后肝功能指标变化比较(±s)

表4 2组治疗前后肝功能指标变化比较(±s)

与本组治疗前比较，①P＜0.01；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别治疗组对照组n ALT(U/L) GGT(U/L) TBil(μmol/L)30 30治疗前61.1±16.3 63.1±20.2治疗后43.7± 13.4①②50.1± 6.6①治疗前408.3±54.4 435.4±54.9治疗后237.5± 16.7①②275.3± 28.2①治疗前23.4±6.6 22.6±8.7治疗后18.9± 4.2①18.9±5.0

4.7 2组治疗前后AFP变化比较 见表5。治疗后2组AFP值均较治疗前明显改善(P＜0.01)，且治疗组AFP值改善较对照组更显著(P＜0.01)。

表5 2组治疗前后AFP变化比较(±s) ng/mL

表5 2组治疗前后AFP变化比较(±s) ng/mL

与本组治疗前比较，①P＜0.01；与对照组治疗后比较，②P＜0.01

组 别治疗组对照组n 30 30治疗前585.5±192.4 556.4±232.6治疗后157.8± 39.7①②198.1±39.0

4.8 不良反应 2组患者在诊治过程中偶有恶心、腹胀、纳差、疲乏无力等不适，未出现重大不良反应，疗程结束后上述症状减退或消失。脏器功能未见异常改变。检测血常规、生化指标未见明显异常。

5 讨论

原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤，具有高度恶变、强转移性、短生存期等特点，是危害人类的一大疾病[11]。本病起病隐匿，确诊时多数患者已发展为中晚期，错过了手术时机，因此，目前迫切需要寻求一种积极的非手术的综合治疗方法。中医中药疗法目前广泛应用于中晚期本病患者中，有着良好的疗效。中医学中无原发性肝癌的病名，结合其症状可归属于腹胀、臌胀、黄疸等范畴，本虚标实为其主要病机，病因为痰、瘀、毒、虚，病位在肝胆，可累及脾胃。TACE术后瘀毒互结，正气损伤，气血生化无源，致使脾虚更甚。治疗上予膈下逐瘀汤活血化瘀，解毒散结，扶正驱邪，顾护中土，养肝补脾。方中红花、桃仁活血消积化瘀；党参健脾益气；当归、川芎活血养血行血，化瘀不伤正；枳实行气消积；薏苡仁、炒白术健脾利湿；牡丹皮清热凉血，亦可活血化瘀；甘草调和诸药。诸药合用，共奏活血化瘀、健脾益气功效。有研究报道，膈下逐瘀汤有利胆，抑制血小板聚集，从而改善血液黏稠度，调节微循环，降低门静脉压力，提高机体免疫力及修复能力等[12]。

本观察结果显示，膈下逐瘀汤联合精准TACE治疗中晚期原发性肝癌，可提高其综合疗效，改善肝功能，缩小瘤体，一定程度地改善患者生活质量。患者ALT、GGT、AFP等均明显下降，这说明采用该方法后患者的肝功能得到保护，这可能和该药物有保护肝功能有关，能通过改善微循环进一步改善肝功能。