基于时间序列模型评估淀粉样蛋白引起的脑血管内皮功能损伤

朱成燕，刘昊晨，何 华，柳晓泉

(中国药科大学药代动力学教研室，南京 210009)

阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种神经退行性疾病，其发病风险随年龄增加而增大，严重危害老年人健康[1]，目前发病机制尚不明确。流行病学研究表明AD和脑血管疾病之间存在很多共通之处，糖尿病、高血压、肥胖等都是其共同风险因素[2-3]。在AD尚未出现临床症状前，脑血管内皮细胞损伤会加剧神经元损伤，脑血管内皮功能在AD疾病进程中发挥了重要作用[4]。Aβ作为AD疾病进程中的重要生物标记物，大量文献报道其在脑内积聚会引起神经毒性[5]。针对Aβ引起的脑血管内皮细胞损伤进行研究，有助于加深对AD发病机制的理解。

目前文献报道的有关Aβ对脑血管内皮细胞的损伤主要包括线粒体功能损伤和血管舒张障碍。一方面细胞膜上钙离子通道转运活性增加，胞外Ca2+内流增加，线粒体作为调节胞内Ca2+稳态的重要细胞器，当细胞质内Ca2+超载时，线粒体通透性转运孔打开线粒体膜电位(MMP)下降，释放细胞色素C和其他促凋因子，导致细胞死亡[6]。另一方面，Ca2+内流会导致内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性下降，内皮型NO合成减少，造成血管舒张功能受损[7]。相关机制如图1所示。

Figure1 Mechanism of cerebral endothelial impairment induced by beta amyloid (Aβ)

目前对Aβ引起的脑血管内皮功能损伤研究主要集中于机制的探讨，尚无对疾病进程的动态评估。时间序列模型是一种广泛应用的数量分析方法，多用于分析现象随时间变化的波动规律[8]。向量自回归模型(vector autoregressive model，VAR)是最常用的多元回归时间序列分析技术之一，该模型联立多个方程式，且任一内生变量与所有内生变量的滞后值形成回归，可以用来估计联合内生变量之间的动态关系[9]。……