普通球囊、药物涂层球囊及药物洗脱支架治疗冠状动脉支架内再狭窄的长期疗效Meta分析

蔡金赞，陈凯伦，贾海波，尤威，朱永翔，朱灏，王新宇，叶飞，张瑶俊

方法：计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、Clinicaltrials.gov、中国知网和万方数据库，同时查阅心血管相关网站。检索时间为2004-01至2017-06，根据Cochrane系统评价手册5.3评价文献质量并提取资料，运用ADDIS1.16.7软件进行网络Meta分析。

结果：最终纳入7项研究（15篇文献），共包含1 305例ISR患者，其中使用PB患者300例，使用DCB患者533例，使用DES患者472例。Meta分析结果：在≥2年的长期随访中，与使用PB患者比，使用DCB（OR=0.35，95%CI： 0.20～0.56，P＜0.05）与使用 DES（OR=0.44，95% CI： 0.24～0.73，P＜0.05）患者发生主要不良心血管事件的风险均较低，而使用DCB患者与使用DES患者（OR=0.81，95% CI： 0.50～1.26，P＞0.05）差异无统计学意义。与使用PB患者比，使用 DCB（OR=0.34，95% CI： 0.14～0.70，P＜0.05）与使用 DES（OR=0.35，95% CI： 0.14～0.79，P＜0.05）患者发生靶血管血运重建风险均降低。三种治疗方式在心肌梗死、支架内血栓和死亡发生风险上的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。在≥2年随访时主要不良心血管事件终点的最优治疗策略排序中，DCB、DES和PB三种治疗策略排序第一的可能性分别为83%、17%和0%。

结论：在ISR患者中，DCB与DES的长期有效性均显著优于PB，三者的安全性相近。DCB作为最优治疗策略的可能性最高，但我们仍需注意本研究中的DES大部分为第一代DES，结论能否推及新一代DES仍需更多高质量、大样本的随机对照研究进一步验证。

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的开展为冠心病患者带来了福音，然而，支架置入部位仍存内膜过度增生及新生内膜粥样硬化斑块形成而导致再次狭窄风险[1]。2015年中国心血管病报告统计，近5年来我国PCI年度增长率大于10%，2014年接受PCI患者已超过50万[2]。相比原发病变，支架内再狭窄（ISR）处已经存在的金属支架丝（一定程度上限制了斑块向内膜下的转移）以及可能存在抗增殖药物抵抗等多重因素，已然成为冠心病介入领域的一个难题。

ISR的治疗策略很多，目前应用于临床的治疗方式主要有普通球囊（PB）、药物涂层球囊（DCB）及药物洗脱支架（DES）[3]。研究表明，相比于PB、切割球囊、裸金属支架、定向旋切技术及短程放疗，DES和DCB的临床疗效更佳[4]。虽然DES具有稳定的长期抗增殖药物释放及管腔径向支撑力，但DCB的使用却不增加新的支架丝，目前相关研究显示DCB与DES短期临床疗效相似[5]。DES治疗ISR时存在多层金属支架丝，可能加剧炎症反应，加速晚期内膜增生，增加晚期支架内再次再狭窄和（或）血栓的风险。然而，目前直接对比DCB与DES治疗ISR长期疗效的随机研究数量少，且研究样本量有限，尚无法提供足够的证据来判断DES与DCB长期疗效的优劣。本研究将运用Meta分析对比PB、DCB及DES治疗ISR的长期安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计 算 机 检 索PubMed、Cochrane图 书 馆、Clinicaltrials.gov、中国知网和万方数据库，同时查阅心血管相关网站。检索时间为2004-01至2017-06。英文检索词包括balloon angiography、plain balloon、drug-eluting stent、drug-coated balloon、drug-eluting balloon、randomized controlled trial。中文检索词包括：球囊成形术、药物洗脱支架、药物洗脱球囊、药物涂层球囊、随机对照研究。将所有文献导入医学文献王，根据题目及摘要进行筛选后，下载相关文献进行全文阅读筛选。

1.2 文献筛选及资料提取

两名研究人员按照检索策略独立进行检索与筛选，对存在分歧的文献与第3名研究员讨论决定。两名研究员进行相关数据的提取，包括研究设计情况、研究对象基线特征、临床结局等资料。并根据Cochrane系统评价手册5.3（随机序列产生方法、是否分配隐藏、是否盲法、结果数据是否完整、是否选择性报告、其他偏倚）对纳入的文献进行评价。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：（1）PB、DCB、DES治疗ISR患者的随机对照研究；（2）至少有1项以上临床终点指标：主要不良心血管事件、靶病变或靶血管血运重建、全因死亡或心原性死亡、心肌梗死、明确/极可能/可能的支架内血栓；（3）已公布随访时间≥2年的研究结果。排除标准：（1）治疗非ISR患者的研究；（2）纳入相同人群重复发表的文献；（3）无法提取临床终点数据的文献。

1.4 疗效判定指标

主要指标：主要不良心血管事件（靶病变或靶血管血运重建、心原性死亡或全因死亡、心肌梗死、支架内血栓的复合终点）。次要指标：靶血管血运重建（当研究缺乏靶血管血运重建指标时用靶病变血运重建替代）、全因死亡（当研究缺乏全因死亡时用心原性死亡替代）、心肌梗死、支架内血栓。

1.5 统计学分析

本研究运用ADDIS1.16.7软件进行Meta分析。采用OR和95%CI对计数资料进行统计分析，采用节点分析模型进行非一致性检验，P＞0.05提示差异无统计学意义。若非一致性检验P＞0.05，则采用一致模型进行网络Meta分析；若P＜0.05，则采用非一致性模型进行分析，并分析其非一致性来源。

2 结果

2.1 7项纳入研究入选流程及基线特征

从数据库及相关网站初检文献875篇，排除重复文章202篇，排除个案、综述、Meta分析、非ISR人群及对比其他治疗方式文章630篇，排除观察性研究及随访时间＜2年的文章28篇，最后纳入15篇文献（7项随机对照研究）[6-20]，具体流程见图1。共纳入了1 305例患者，其中使用PB患者300例，使用DCB患者533例，使用DES患者472例。纳入研究中，有1项为三臂研究[6,7]。有6项研究使用了DCB，其中PACCOCATHISR Ⅰ-Ⅱ研究中接受DCB的54例患者使用的DCB为PACCOCATH DCB（德国）[10]，是该器械的首次人体研究，其余研究中均使用SeQuent Please DCB（德国）。使用DES的患者中，仅RIBS V研究中的94例患者使用了新一代依维莫司DES[19]，其余378例研究均使用第一代紫杉醇DES或西罗莫司DES。7项纳入研究的偏倚风险均低，研究质量高，7项研究的基线特征见表1。

图1 7项纳入研究入选流程图

表1 7项纳入研究的基线特征

2.2 7项纳入研究不同治疗策略下的临床事件发生情况（表 2）

运用节点分析模型进行非一致性检验，7项纳入研究不同治疗策略下的主要不良心血管事件、靶血管血压重建、心肌梗死、死亡及支架内血栓5个临床终点，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.3 不同治疗策略下的临床事件发生情况对比的Meta分析结果（表3）

采用一致性模型对各临床终点进行Meta分析。在治疗ISR≥2年的长期随访中，使用DCB（OR=0.35，95% CI：0.20～0.56） 与 DES（OR=0.44，95% CI：0.24～0.73）患者的主要不良心血管事件风险均显著低于使用PB患者（P均＜0.05）；DCB有更高的可能性成为最佳治疗策略，但与DES之间的差异无统计学意义（OR=0.81，95% CI：0.50～1.26，P＞0.05）。在主要不良心血管事件终点的最优治疗策略排序中，DCB、DES和PB三种治疗策略排序第一的可能性分别为83%、17%和0%。

表2 7项纳入研究不同治疗策略下的临床事件发生情况（例）

表3 不同治疗策略下的临床事件发生情况对比的Meta分析结果

使 用 DCB（OR=0.34，95% CI：0.14～0.70） 与DES（OR=0.35，95% CI：0.14～0.79）患者的靶血管血运重建风险均显著低于使用PB患者（P均＜0.05）；DCB有更高的可能性成为最佳治疗策略，但与DES的差异无统计学意义（OR=0.98，95% CI：0.46～1.91，P＞0.05）。

在长期随访中，PB、DCB与DES治疗ISR时发生心肌梗死、支架内血栓和死亡的风险差异均无统计学意义（P均＞0.05，表3）。在心肌梗死、支架内血栓和死亡这三个临床终点的治疗策略排序中，作为最优策略可能性最大的均为DCB（分别为44%、69%和70%），而PB（分别为44%、21%和18%）与DES（分别为12%、10%和13%）则相近。

3 讨论

本研究发现：（1）在治疗ISR≥2年的随访中，与PB相比，DCB与DES能显著降低主要不良心血管事件及靶血管血运重建的发生风险，DCB作为最优治疗策略的可能性高于DES，但两者的差异无统计学意义；（2）PB、DCB与DES治疗ISR发生心肌梗死、死亡及支架内血栓风险的差异均无统计学意义，DCB作为最优策略的可能性最大，而PB与DES相近。

与既往Meta分析相比[4,5]，本研究首次对比了PB、DCB、DES治疗ISR≥2年的临床疗效，并纳入了最新公布的PEPCAD China ISR及RIBS V研究的长期随访结果，增加了研究样本量，提升了研究结果的说服力与可信度。

与DCB相比，DES作为治疗ISR的最优策略的可能性更低，但差异无统计学意义，其差异主要来源于支架内血栓、死亡及心肌梗死。第一代DES的永久聚合物涂层具有持续的致炎、促血栓作用，使得支架置入术后的血管修复延迟，进而导致了较高的晚期和极晚期支架内血栓[21]。而本研究DES大部分为第一代DES（378/472），这在一定程度上解释了DES具有较高的支架内血栓、死亡及心肌梗死的原因。也正由于第一代DES存在诸多的不足，新一代DES改进了支架平台设计、改良了聚合物涂层、应用了新型抗增殖药物，进而减轻了血管壁炎症反应、加快了血管再内皮化进程和促进了血管早期修复，显著降低了晚期支架内血栓及ISR的发生率[22]。

Siontis等[4]的Meta分析中显示，相比于DCB，新一代DES显著改善了ISR患者介入治疗后1年的血管直径狭窄率，并有更高的可能性作为最佳治疗方案。然而该Meta分析仅纳入了3项新一代DES，其提供证据力度有限。近期，Wang等[23]对10项对比DCB与DES（其中7项为新一代DES）的研究进行了Meta分析，结果发现，DCB显著增加了靶病变血运重建风险（OR=1.54，95% CI：1.10～2.15），而支架内血栓、死亡及心肌梗死等终点差异无统计学意义。目前关于新一代DES对比DCB治疗ISR的研究仅RIBS V研究有长期随访结果[19]，在该研究的3年随访中，新一代DES显著降低了靶血管血运重建风险（OR=0.23， 95% CI：0.06～0.93），并有更低的死亡风险倾向（OR=0.28，95%CI：0.06～1.34），两者的心肌梗死及支架内血栓事件差异无统计学意义。在RESTENT-ISR研究中，Hong等[24]对比了依维莫司DES及佐他莫司DES治疗ISR的长期疗效，3年随访时发现两种DES均有良好的安全性及有效性。因此，本研究中，DCB具有比DES更高的可能性，作为最优长期治疗策略尚不能推广，仍需更多DCB对比新一代DES的高质量大型随机对照研究提供更有力证据。

虽然2014年欧洲心脏病学会指南将DCB和新一代DES列为治疗ISR病变的首选方式[25]，但是这两种治疗方式都存在着各自的局限，如目前DCB携带的抗增殖药物多为紫杉醇，抗增殖作用差，药物释放时间短，且易出现弹性回缩，而DES置入后存在多层支架丝，长期再狭窄率仍较高。因此，无论是DCB还是新一代DES治疗ISR仍有待进一步优化。Kufner等[26]在ISAR-DESIRE Ⅳ研究中发现，运用切割球囊对再狭窄病变进行预处理后再进行DCB治疗，可显著改善6～8个月随访的血管直径狭窄率。Ambrosini等[27]运用准分子激光进行斑块销蚀，之后再使用药物洗脱球囊治疗ISR，9个月随访时有较高的安全性与有效性。此外，新型的西罗莫司涂层球囊与药物涂层棘突球囊也相继完成首次人体试验[28,29]，并展示出了不错的临床疗效。

本研究存在的局限性：（1）各研究终点定义存在差异，PACCOCATH ISR I-II与ISAR-DESIRE Ⅲ研究未报道靶血管血运重建，用靶病变血运重建替代，会影响结论的可靠性；（2）Meta分析是基于原始数据的二次合并，所纳入研究存在的不足均将影响研究结论，同时无法获取患者原始资料，不能进行详细的亚组分析；（3）本研究DES未能区分新、旧代支架，故部分结论并不适用于对比新型DES与DCB治疗ISR的疗效；（4）本研究纳入的研究仅7项，纳入人数仍相对较少，同时网络Meta分析的结论包含了间接证据，研究结论仍待进一步验证。

本研究结果表明，在ISR患者中，DCB与DES的长期有效性均显著优于PB，三者的安全性相近。DCB作为最优治疗策略的可能性最高，但我们仍需注意本研究中的DES大部分为第一代DES，结论能否推及新一代DES仍需更多高质量、大样本的随机对照研究进一步验证。