IRE1α-XBP1通过上调IL-6表达促进黑色素瘤细胞增殖的分子机制

陈 诚 张学军

(复旦大学附属中山医院整形外科 上海 200032)

黑色素瘤是一种恶性程度极高的肿瘤,目前尚无有效的药物治疗手段[1]。黑色素瘤侵袭性很强[2],细胞和分子机制仍未完全阐明[3]。黑色素瘤具有缺乏血供和高增殖特性,极易因微环境的改变而出现应激,如低氧、营养缺乏和酸碱度改变。这些应激将导致肿瘤细胞内大量蛋白质的折叠和修饰出现错误,致使这些蛋白质沉积在内质网管腔内,导致内质网应激,进而诱发未折叠蛋白质反应(unfolded protein response,UPR)[4-6]。UPR又反馈性使细胞大量合成蛋白质(以分泌型蛋白质为主),重建内质网稳态。因此,UPR与肿瘤细胞增殖、侵袭和转移密不可分。

哺乳动物细胞体内存在3种UPR途径,分别由活化因子6 (activating factor 6,ATF6)、肌醇酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)和双链RNA激活的蛋白激酶样ER激酶(double-stranded RNA-activated protein kinase-like ER kinase,ERPERK)介导。其中IRE1途径是3种URP途径中进化最保守的。IRE1是双官能团单跨膜蛋白质,包括管腔区域,连接区域,激酶区和核糖核酸内切酶区。其中管腔区域存在于内质网内腔,能够感受未折叠蛋白质的堆积,激活感受器。激酶和内切酶区激活后,可以非传统方式剪接下游转录调控因子XBP1(X-box binding protein 1)的26 nt内含子片段,使之发生框架移码,转录出具有活性的XBP1s[7]。

大量的研究已表明UPR可在多种实体肿瘤中被激活[8-9]。但IRE1-XBP1通路在黑色素瘤中的表达和作用尚不明确,本研究拟通过临床样本及体内外实验阐明IRE1-XBP1信号通路在黑色素瘤细胞增殖中的作用。

资 料 和 方 法

患者信息收集2015年3月至2016年12月复旦大学附属中山医院收治的、经病理检查明确的黑色素瘤患者61例,平均年龄为57.9岁(30～85岁),其中男性36例,女性25例,原发灶部位为头面部的3例,躯干部12例,四肢46例,所有患者均无淋巴结及远处转移。……