几种小分子c-Met抑制剂类抗肿瘤药物概述
2018-10-24 02:00:40肖飞彭红金鑫张婷江西中医药大学药学院南昌330004
江西中医药
2018年10期
★ 肖飞 彭红 金鑫 张婷（江西中医药大学药学院 南昌 330004）
c-Met或称HGFR，是一种由c-Met原癌基因（主要存在于干细胞、祖细胞）编码的蛋白产物，它是一类具有高度亲和性的受体酪氨酸激酶，是肝细胞生长因子跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性属于RON亚族［1］。c-Met是由α链和β链相连而形成的异二聚体［2］，主要表达于上皮细胞，也可见于内皮细胞、肝细胞、神经细胞及造血细胞，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要作用。肝细胞生长因子（HGF）是由间质细胞分泌的c-Met受体唯一配体。c-Met受体在细胞的代谢、分化以及调亡的信号转导过程中起着重要作用，其与配体结合，可激活下游5条信号转导通路［3］，如RAS/RAF、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、信号转导与转录激活子（STAT）、Notch以及Beta-catenin，促进细胞有丝分裂、形态发生等生物学反应，从而参与胚胎发育、组织损伤修复、肝再生以及肿瘤的侵袭和转移。c-Met信号通道和癌细胞耐药性相关［4］，使得多靶点激酶抑制剂的开发获得理论支撑。
c-Met表达激活是通过增加factor-1α（HIF-1α）缺氧诱导所致缺氧和导致缺氧肿瘤的侵袭。HIF-1α减少c-Met的表达可以由VEGF抑制剂造成血管修剪而触发，对迁徙、侵入性肿瘤细胞和通过转移倾向性扩散具有选择性［5］。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并引发肿瘤新生血管的形成，以c-Met为靶标可相对容易地实现对多条通路的同时干扰。因而，c-Met是抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的靶点，正成为抗肿瘤药物研究的热点之一。
