阿立哌唑治疗Tourette综合征对韦氏儿童智力量表评分的影响

刘亚蒙杨合俭张素梅王慧李润菲史宝海

Tourette 综合征（Tourette syndrome，TS）是一种慢性神经精神疾病，多在儿童及青少年时期发病，研究表明TS患儿存在注意、记忆、执行功能等方面的认知功能障碍[1-2]，甚至可影响患儿生活质量及社会适应能力[3]。阿立哌唑为治疗TS的常用药物，能改善抽动症状[4-5]，但对患儿认知功能的影响鲜有报道。为此本研究采用韦氏儿童智力量表评估TS患儿的认知功能，分析其影响因素，并探讨阿立哌唑对患儿韦氏儿童智力量表评分的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象来自2016年2月至2017年8月就诊于我院儿科门诊的TS患儿。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition，DSM-5）TS 诊断标准[6]；②耶鲁综合抽动严重程度量表（Yale global tic severity scale,YGTSS）[7]总分≥25分；③性别不限，年龄≤14岁；④首次发病，病程≤2年，未接受过针对TS的治疗。排除标准：①患有严重的躯体疾病者；②对阿立哌唑过敏者或正在接受其他药物治疗者；③血常规、抗链球菌溶血素O异常，或脑电图示有癫痫样放电者。共纳入TS患儿30例为TS组，其中男性22例，女性8 例，年龄（9.1±2.8）岁，发病年龄（8.0±2.2）岁，病程（14.9±2.5）月，YGTSS 评分（36.45±6.31）分。

对照组为泰安市某学校的健康儿童。入组标准：①性别、年龄与TS组匹配；②不符合DSM-5中任一精神疾病诊断标准；③父母两系三代均无精神疾病史。排除标准：①有脑器质性疾病、颅脑外伤或其他严重躯体疾病者；②血常规、抗链球菌溶血素O异常，或脑电图示有癫痫样放电者。共纳入健康儿童30名为对照组，其中男性20名，女性 10 名，年龄（9.8±3.0）岁。 两组儿童年龄（t=1.715，P=0.091）、性别（χ2=0.317，P=0.573）差异无统计学意义。

本研究经泰安市中心医院医学伦理委员会批准。所有研究对象均由家长签署知情同意书。

1.2 治疗方案TS组给予阿立哌唑片 （浙江大冢制药有限公司，批号H20061304）口服，起始剂量2.5 mg/d，若抽动症状控制不佳，每周加量2.5 mg，直至达到满意疗效或出现副反应，最大剂量不超过10 mg/d。共治疗6个月。

1.3 观察指标认知功能评估采用龚耀先修订的韦氏儿童智力量表（Chinese Wechsler intelligence scale for children，C-WISC）[8]。 该量表包括言语智商分量表（常识、领悟、算术、类同、词汇等测验）和操作智商分量表（填图、图片排列、木块图、图形拼凑、编码等测验），可用于评价儿童智力以反映认知功能情况，每项测验得分越低，表示相应功能损害越严重。由经过培训的2名儿童神经科医师（一致性检验ICC值为0.801）在TS组和对照组入组时对被试进行评定，TS组在治疗6个月后再次评定。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0进行统计分析。两组韦氏儿童智力量表评分等用x±s描述，组间比较采用独立样本t检验，TS组治疗前后的比较采用配对样本t检验。以TS患儿入组时的总智商及言语智商、操作智商评分分别为因变量，TS患儿入组时年龄、发病年龄、病程、YGTSS评分为自变量，采用多因素线性回归分析患儿韦氏儿童智力量表评分的影响因素，变量筛选采用进入法。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 韦氏儿童智力量表评分比较TS组治疗前与对照组相比，算 术（t=5.864，P=0.004）、填图 （t=5.711，P=0.005）、编码（t=0.211，P=0.029）测验评分较低，操作智商评分亦较低（t=6.973，P=0.031），其余各项评分无论在治疗前或后两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；TS组治疗后与治疗前相比，填图评分提高，差异有统计学意义（t=1.274，P=0.023）。 见表 1。

2.2 TS患儿认知功能的影响因素分析TS患儿治疗前的言语智商（β=-0.647，标准化 β=-0.650，P=0.002）、操作智商（β=-0.612，标准化 β=-0.641，P=0.001）及总智商（β=-0.798，标准化 β=-0.836，P＜0.001）分别与入组时YGTSS评分存在线性回归关系，与年龄、病程、发病年龄关联无统计学意义（P＞0.05）。

表1 TS组与对照组韦氏儿童智力量表评分

3 讨论

国内外研究表明，TS患者普遍存在与额叶相关的记忆、注意、执行等认知功能损害[9]。本研究结果显示，TS组患儿总智商与对照组相当，但操作智商低于对照组。在分测验的分析中发现，TS组言语智商分量表中算术测验和操作智商分量表中填图、编码测验得分均低于对照组。龚耀先等[10]指出，操作智商、言语智商及各分测验评分往往不平衡，其值相差到一定水平才有意义，操作智商、言语智商相差14个评分值，分测验评分相差6个评分值为异常。本研究TS组操作智商、算术、填图、编码评分虽然明显低于对照组，但分值相差较小，故TS组评分属正常水平。韦氏儿童智力量表中算术、填图和编码测验主要评价注意力和工作记忆力，因此TS患儿的注意与记忆可能存在不同程度的损伤。这与国内外研究结果一致：辛晓昱等[11]研究表明，抽动障碍儿童综合注意力商数、听觉注意力商数和视觉注意力商数均低于正常对照组儿童；KHALIFA等[12]研究指出，TS患儿认知功能及自我认知低于正常对照组儿童，主要表现在不分心因素及信息处理过程较差。而廖怡等[2]则指出，TS患儿存在执行功能受损，执行功能包括工作记忆、抑制性控制以及认知转换等3个要素，TS患儿抑制性控制受损最为显著。这与本研究结果不同，其原因可能是，50%～90%的TS患者伴有一种或多种精神或行为疾病，最常见的为注意缺陷多动障碍，约60%～80%的TS患者共患注意缺陷多动障碍，这些患儿认知功能损害以注意功能损害为主[13]，本研究入组TS患儿未排除是否合并共患病，因此认知功能损害的差异可能受共患病影响。LANGE等[14]通过meta分析指出，TS患儿虽然存在认知功能损害，但到成年后患者的认知功能与正常成人差别不大。

本研究线性回归分析发现，TS患儿YGTSS评分越高，其智商评分越低，YGTSS评分可能是影响韦氏儿童智力量表所评价认知功能的危险因素。这与衣明纪等[15]、朱淼等[16]研究结果一致。衣明纪等[15]指出，TS患儿症状严重程度、年龄会影响其认知、情感等，其中症状严重程度是影响的首要因素。朱淼等[16]也发现TS患儿的注意力障碍、行为问题等与其抽动症状的严重程度呈正相关。TS患儿症状严重程度影响认知功能的机制可能是认知功能主要反映大脑额叶和颞叶功能，症状严重的TS患儿存在更显著的基底节、纹状体区域、前额叶通路功能障碍[17-18]。目前有关TS患儿认知功能危险因素的研究也有不同观点，NANETTE等[19]将226例TS患儿与80名健康儿童进行对照研究发现，TS患儿的总智商（88.8±17.9）降低，其中操作智商（87.1±17.2）受损明显，且发病年龄与操作智商有相关性，发病年龄越小，操作智商越低。本研究未发现发病年龄与患儿韦氏儿童智力量表评分有相关性，其原因可能是种族不同，以及患儿样本量较小等原因造成的。

常用抗精神病药可影响乙酰胆碱转移酶活性，引起胆碱能神经递质代谢异常而影响认知功能[20]。阿立哌唑是多巴胺D2受体的部分激动剂，可有效改善TS患儿的抽动症状[21]，但长期服用是否会影响患儿认知功能？本研究TS患儿在治疗6个月后分测验中填图评分较治疗前明显提高，其余各项分测验及总智商评分与治疗前相比无明显变化，提示阿立哌唑对TS患儿韦氏儿童智力量表评价的认知功能无影响。SALVADOR等[22]研究指出，阿立哌唑可以保护TS患儿的直接学习能力，但对复杂的推理能力有损害。该研究也指出，对复杂推理能力的损害与阿立哌唑服用剂量呈正相关，阿立哌唑较大剂量（10～30 mg/d）对复杂推理能力有损害，常用剂量（＜10 mg/d）对推理能力的损害较小[22]。本研究TS患儿口服剂量为常用剂量，均＜10 mg/d，因此两项研究结果基本一致。

本研究结果显示，TS患儿的韦氏儿童智力量表评分在正常范围，但存在评分结构不均衡，阿立哌唑则对评分无明显影响。本研究的不足之处主要在于未排除存在共患病TS患儿，评分结果可能受共患病的影响；韦氏儿童智力量表仅代表儿童部分认知功能，阿立哌唑对TS患儿认知功能影响缺乏更全面的研究。以上问题有待在下一步研究中加以完善。