康莱特注射液联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者疗效和不良反应的Meta分析

1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

肺癌已经成为全世界最常见的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌(NSCLC)大约占肺癌中的75%～85%，确诊时往往已发展至晚期，预后较差[1]。近年来化疗作为全身治疗列入非小细胞肺癌的综合治疗方案，成为目前治疗肿瘤的主要手段之一。然而对于很多晚期NSCLC患者，常规化疗手段往往已达到其疗效平台，加之对化疗药物耐药的出现，化疗的有效率仅为20%～50%[2]，而且存在较为严重的副作用，最为明显的是血液系统与消化系统的不良反应，这些症状往往是NSCLC患者放弃化疗的重要因素。如何提高化疗的疗效，减轻化疗的毒副反应成为肿瘤防治的重点。

康莱特注射液是从中药薏苡仁中提取有效成分而研制的一种辅助抗癌药物，具有补中健脾，扶正祛邪的作用，主要用于非小细胞肺癌与各类肝癌的治疗中。研究证实其与化疗药物联合应用可提高临床疗效，有部分报道其具有减毒增效作用[3]。但由于许多针对康莱特与化疗药物联合减轻毒副反应的研究样本量较小，且试验存在方法学问题，所得结论参考价值有限。因此，本研究采用Meta分析，系统评价康莱特注射液联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者的疗效和不良反应，以期为临床提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究设计：随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法，语种限中英文。②研究对象为：符合《原发性肺癌诊断》标准，经组织病理学或细胞病理学确诊为III - IV期NSCLC患者，所有患者KPS评分≥60分，且预生存期大于3个月。③干预措施：观察组以康莱特联合化疗，对照组单用化疗。④结局指标: 近期疗效(疗效标准采用WHO制定的实体肿瘤近期疗效判断标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，有效率:(CR+PR)；白细胞下降发生率；血红蛋白下降发生率；血小板下降发生率；胃肠道反应发生率；肝功能损害发生率；肾功能损害发生率。

1.2 排除标准 ①非临床随机对照试验(RCT)。②采用其他诊断标准或结局指标与本研究无关。③患者合并严重的心脑血管等老年性疾病，或精神障碍等疾病。④重复发表的文献。⑤采取其它与本研究无关的干预措施。⑥数据无法提取或合并的文献。⑦其他研究者认为应该排除的文献。

1.3 文献检索 策略中文数据库使用中国知网数据库、万方数据库、会议和博士论文等数据库；外文数据库使用Pubmed、The cochrane library和Embase，检索时限均为建库至2016年9月。检索关键词包括：康莱特、化疗、晚期、非小细胞肺癌、不良反应、Kanglaite injection、Non-small cell lung cancer、adverse effect等。根据不同数据库特点采用相应高级检索和自由词检索相结合的方式进行检索。

1.4 文献筛选和质量评根据 制定好的纳入与排除标准，由2名评价员独立进行文献筛选工作，排除明显不相关的文献并交叉核对结果，如遇分歧，由第三方解决。通过阅读文献标题、摘要、全文，以确定是否符合纳入标准。纳入的随机对照试验采用改良后的Jadad量表进行质量评价，主要包括以下4 项内容：①随机序列的产生；②随机化隐藏；③盲法；④撤出与退出。总分为1～7分，其中1～3 分为低质量文献，4～7 分为高质量文献。

1.5 资料提取 用Note Express文献管理软件和Excel办公软件创建数据提取表以管理和提取研究资料。数据提取表项目包括：第一作者、发表年份和病例数；患者年龄；干预药物名称、疗程、用法和具体给药途径；结局指标等。缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。

1.6 统计学分析 采用Cochrance协作网提供的软件包Revman 5.3进行Meta分析，当试验结果显著异质性时，使用随机效应模式(random effects model)；当试验结果无异质性(P≥0.10，I2≤50%)时，可使用固定效应模式。对计数资料，软件推荐使用M-H法的比值比(OR)为效应分析统计量，区间估计采用95%置信区间(CI)。采用倒漏斗图用来判断文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究 基本信息和方法学质量评价结果初检索出相关文献2256篇，最终纳入14篇(项)RCT[4-16]，共1064例患者，其中试验组528例，对照组536例。文献筛选流程及结果见图1。纳入的14 项RCT均对各组患者的年龄、性别等基本信息进行了统计学处理，差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入的14项RCT 中，所有研究均提及“随机”[4-17]，有3项研究报道了具体的随机方法[5，7，10]，3项研究报道了撤出与退出情况[6，12，14]，1项研究对实施盲法作出了说明[10]，所有研究都没有对分配隐藏进行说明[4-17]。其中13项研究的改良Jadad评分结果为低质量研究[4-9,11-17]，1项为高质量研究[10]。纳入研究基本信息与方法学质量评价结果见表1。

表1 纳入研究基本信息与方法学质量评价结果

续表

表1 纳入研究基本信息与方法学质量评价结果

2.2 Meta分析结果

2.2.1 近期客观疗效有14个研究[4-17](1064例病人)报告了两组的近期客观疗效。其中试验组528例，对照组536例。异质性检验(P=0.87，I2= 0%)，14个试验具有同质性，故选用固定效应模型。结果表明康莱特注射液联合化疗近期客观疗效较单用化疗好[OR =2.17，95%CI(1.69，2.78)，P<0.00001]，两组差异具有统计学意义，见图2。该研究的漏斗图(图3)显示图形存在明显不对称且分散，提示存在发表偏倚，研究样本含量小。同时进行敏感性分析，结果逐一剔除任意一篇文献后，总有效率均具有统计学意义(P<0.05)，说明Meta分析结果比较稳定。

2.2.2 白细胞下降发生率有13个研究[4-8,10-17](992例病人)报告了两组患者治疗前后白细胞下降的发生率。其中试验组492例，对照组500例。异质性检验(P=0.99，I2=0%)，13个试验具有同质性，故选用固定效应模型。结果表明康莱特注射液联合化疗在减少化疗后白细胞下降发生上较单用化疗好[OR =0.38，95%CI(0.29，0.50)，P<0.00001]，两组差异句有统计学意义，见图4。

2.2.3 恶心呕吐 有14个研究[4-17](1064例病人)报告了两组患者化疗后恶心呕吐的发生率。其中试验组528例，对照组536例。异质性检验(P=0.36，I2=8%)，14个试验具有同质性，故选用固定效应模型。结果表明康莱特注射液联合化疗在减少化疗后恶心呕吐发生上较单用化疗好[OR =0.51，95%CI(0.39，0.67)，P<0.00001]，两组差异具有统计学意义，见图5。

2.2.4 肝功能损害 有10个研究[4，7-12，14,16-17](755例病人)报告了两组患者化疗后肝功能损害的发生率。其中试验组373例，对照组382例。异质性检验(P=0.99，I2=0%)，10个试验具有同质性，故选用固定效应模型。结果表明试验组与对照组化疗后肝功能损害发生率无明显差别[OR =0.68，95%CI(0.44，1.05)，P=0.08]，两组差异不具有统计学意义，见图6。

2.2.5 肾功能损害 有9个研究[7-12，14,16-17](673例病人)报告了两组患者化疗后肾功能损害的发生率。其中试验组332例，对照组341例。异质性检验(P=1.00，I2=0%)，9个试验具有同质性，故选用固定效应模型。结果表明试验组与对照组化疗后肾功能损害发生率无明显差别[OR =0.58，95%CI(0.24，1.41)，P=0.23]，两组差异不具有统计学意义，见图7。

3 讨论

肺癌是世界上死亡率第一的癌症。目前，非小细胞肺癌治疗的共识点，早期非小细胞肺癌(ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB期)的治疗，首要选择是外科手术完全切除。决大多数在临床确诊时是肺癌的中、晚期阶段(ⅢB或Ⅳ期)，已经失去手术根治的机会[18]。为此，国内外肿瘤专家一直致力于非小细胞肺癌诊治方面的研究，以期提高肺癌治疗的疗效。联合化疗是非小细胞肺癌综合治疗的主要方法之一，康莱特是一种双相抗癌药，具有控制肿瘤生长，提高机体免疫功能，缓解化疗毒副反应且控制癌痛的作用[19]。多项临床研究表明晚期NSCLC化疗患者使用康莱特能提高疗效并减轻化疗的不良反应，但由于缺少统一的系统评价，结论尚未得到共识。故本文采用Meta分析的方法，对现有的有关文献进行评价分析，力求为临床提供可靠的依据。

Meta分析结果显示：观察组与对照组相比能明显提升客观疗效；在不良反应方面，白细胞下降率，恶心呕吐发生率观察组均优于对照组，数据具有统计学意义(P<0.05)；在肝损害及肾损害上则无较大差异(P>0.05)。表明康莱特联合化疗可使化疗的有效率显著提高，并能减轻化疗毒副反应，尤其是血液系统及消化道系统的不良反应，这对改善患者的生存质量，提高患者坚持治疗的信心大有裨益。但Meta分析也有一定的局限性。首先，Meta分析纳入的14个研究均为低质量文献，可靠性不高；第二，只检索了已发表文献，未纳入灰色文献或最新的临床试验；第三，人工检索电子数据库不可避免导致漏检；第四，许多纳入研究随机分组方法不清楚或不严谨，缺少盲法设计与分配隐藏，并且倒漏斗图显示不完全对称，提示可能存在发表偏倚，这些是降低本Meta分析存证据力度的原因。然而由于国内外对此方面的研究尚未有更详尽的论述，并且并研究使用了有力的方法学，在很大程度上仍有重要的研究意义。

综上，康莱特注射液配合化疗对非小细胞肺癌可以明显提高化疗的疗效，甚至起到相加或协同作用，并且可以明显减轻化疗造成的血液系统及消化道的不良反应，其可能的机制是康莱特对肿瘤细胞耐药性有明显的逆转作用[20-21]。但由于所纳入研究质量不高，需要开展严格设计的大样本、多中心、随机双盲的临床研究来进一步证实，具体可参照中医药临床随机对照试验报告规范[22]。故此系统评价的结论仅供临床参考。