日本血吸虫成虫抗原通过ROS诱导人LX-2肝星状细胞NLRP3炎症小体活化和胶原表达*

朱燕楠 缪婷婷 王 伟 陆忠奎 刘劲峰 王 勇

(南京医科大学基础医学院病原生物学系，江苏省现代病原生物学重点实验室，江苏南京 211100)

我国是日本血吸虫的主要流行区，到2016年底，全国仍有54 454例血吸虫病患者 (张利娟等, 2017)。终宿主感染日本血吸虫后，尾蚴会穿透皮肤，通过循环系统迁移至门静脉系统，在此发育成熟并产卵 (Ressurreicaoetal., 2016)。沉积在肝脏的虫卵分泌的抗原可以诱导肝脏虫卵肉芽肿的形成和局部炎症损伤，最终诱发肝纤维化 (Fernandez-Delgadoetal., 2017; Yamabeetal., 2017)。对血吸虫病患者或小鼠进行有效杀虫后，不能完全阻止卵肉芽肿炎症和肝纤维化的发展，这可能是由于慢性炎症过程仍旧持续 (Ciolietal., 2003; Southgateetal., 2005; Gryseelsetal., 2006)。然而，在血吸虫感染期间，肝脏中介导这种持续炎症的机制一直没有得到很好的解释。

2002年Martinon等人首次提出了炎症小体的概念 (Martinonetal., 2002)。炎症小体是由多种蛋白组成的复合体，现已鉴定了许多炎症小体，包括NLRP1、NLRP2、NLRP3以及HIN200家族蛋白(如AIM2)等 (Ozakietal., 2015)。炎性小体可以介导机体对各种组织的炎症反应，是细胞内炎症机制的开关 (Lamkanfietal., 2014)。NLRP3炎症小体是被最广泛研究的炎症小体，在肝脏炎症和纤维化致病中发挥着重要的作用 (Schroderetal., 2010)。最近的研究表明，血吸虫感染小鼠肝星状细胞(hepetic stellate cells, HSCs)中存在NLRP3炎症小体激活，这可能作为早期机制来启动炎症反应，从而诱发肝纤维化 (Mengetal., 2016)。然而本实验室之前的研究发现，血吸虫感染早期(虫卵未产生之前)HSCs已经活化并表达大部分趋化因子，同时肝组织中炎性细胞已经开始浸润 (Liangetal., 2012)。血吸虫感染早期形成的肝脏炎性微环境对虫卵肉芽肿的形成以及纤维化相关细胞的活化和基因表达有着重要的作用 (Amirietal., 1992; Leptaketal., 1997; Liangetal., 2011)。……