固相合成比伐卢定的新方法

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比伐卢定，英文名Bivalirudin，商品名Angiomax，由美国Medicines公司申请，于2000年12月经FDA批转在美国上市，作为一种直接凝血酶抑制剂，它来源于水蛭素衍生物，是一种化学合成的含20个氨基酸的多肽，是凝血酶直接的、特异的、可逆性抑制剂，详细序列为D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-OH。早期的临床研究显示，比伐卢定抗凝疗效确切，且出血事件的发生率较低，和传统的肝素抗凝治疗相比更为安全，对于接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者，比伐卢定可用于替代肝素，并且随着对比伐卢定临床试验的不断研究，其在别的适应证方面亦表现出了不错的治疗效果，因此比伐卢定的未来应用前景极为广阔[1]。关于比伐卢定的合成方法已有大量文献报道，包括固相合成[2]、液相合成、固液相合成，而多数已报道的固相合成方法采用氨基酸逐个偶联合成，周期长，逐步偶联时树脂反应难以完全，因固相载体选用的不同，主要有TCT树脂及Wang树脂[3-5]，其取代值的限制，总收率较低，同时杂质较多，且随着反应进行，树脂上的肽段变长，对于后上的活性较低的氨基酸，反应困难或不完全。而部分报道虽对上述方法有所改进，在逐个偶联氨基酸中，部分肽段采用一次性接入的制备方法，但对于后续的其他氨基酸接入，对于氨基酸接入反应的难易度及完全度是一样的，不会有改善。本研究采用两个肽片段分别固相合成，每个片段的收率都很高，且接入点选择Gly处，由于其活性强，且空间位阻小，使比伐卢定纯度、总收率也很高，为以后的大量生产提供基础。……