TP方案联合热灌注化疗对卵巢癌伴恶性腹腔积液患者的疗效观察

杨尊敬，杜先玲

恩施自治州中心医院肿瘤科，湖北 恩施4450000

卵巢癌属于临床妇科常见的恶性肿瘤，预后较差，近年来发病率呈逐年升高趋势。大部分卵巢癌患者就诊时已处于晚期，失去了手术治疗的机会，晚期卵巢癌患者会并发大量腹腔积液，严重降低患者的生活质量，因此临床需要采取有效的二线化疗药物开展临床辅助治疗[1]。近年来随着医疗技术的飞速发展，腹腔热灌注化疗成为了新的治疗方式，以往该方法主要应用于消化系统恶性肿瘤中，但是研究发现，卵巢癌属于容易广泛播散转移的肿瘤，因此腹腔热灌注化疗对卵巢癌的治疗效果应较其他容易局部浸润的肿瘤好，所以近年来该方法成为研究的热点[2]。本研究观察紫杉醇+顺铂（TP）方案联合热灌注化疗对卵巢癌并发恶性腹腔积液（malignant peritoneal effusion，MPE）患者的治疗效果并进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月至2014年9月恩施自治州中心医院肿瘤科收治的晚期卵巢癌合并MPE患者的病历资料。纳入标准：①卵巢癌诊断标准参考《妇产科学》[3]中的标准；②腹腔积液细胞学检查证实为卵巢癌腹膜腔转移致腹腔积液；③患者体力状况评分（Karnofsky，KPS）[4]≥70分；④生存时间≥3个月；⑤超声检查确定腹腔存在中等量以上的腹腔积液；⑥在恩施自治州中心医院接受减瘤手术的初治患者。排除标准：①严重贫血、营养不良；②伴有其他部位恶性肿瘤；③严重的肝肾功能疾病；④重度感染；⑤难以耐受化疗。共纳入98例患者，根据治疗方法分为研究组49例（TP方案联合腹腔循环热灌注化疗）及对照组49例（TP方案联合单纯腹腔灌注化疗）。研究组49例，年龄36～65岁，平均（55.0±8.2）岁；国际妇产科联盟（FⅠGO）分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期21例；病理类型：浆液性腺癌32例，黏液性腺癌6例，子宫内膜样癌4例，未分化癌4例，透明细胞癌3例。对照组49例，年龄38～65岁，平均（56.2±9.0）岁；FⅠGO分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期17例；病理类型：浆液性腺癌35例，黏液性腺癌3例，子宫内膜样癌4例，未分化癌3例，透明细胞癌4例。两组患者年龄、FⅠGO分期、病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均给予TP方案治疗，紫杉醇135 mg/m2静脉滴注，第1天；顺铂100 mg/m2腹腔灌注，第2天；紫杉醇60 mg/m2腹腔灌注，第8天。所有患者治疗前给予托烷司琼预防呕吐，紫杉醇腹腔灌注前给予地塞米松和苯海拉明预处理，顺铂腹腔灌注时给予充分水化和利尿等对症支持，每21天为一个疗程，治疗4～6个疗程后观察疗效。研究组应用超声探查患者腹腔积液最深部位，定位穿刺点，在中下腹左右侧置入引流管，引流腹腔积液，使用一次性循环管路和热循环灌注机器进行连接，根据腹腔积液量、患者耐受和循环通畅情况向患者腹腔注入1500～4000 ml生理盐水，控制生理盐水进入患者体内时温度为43℃，流出时为41℃，循环速度为90～180 ml/min，循环时间为90 min，排除灌注液直至腹腔内残留1000 ml，注入半量化疗药物。对照组使用1000 ml生理盐水溶解化疗药物，通过腹腔引流管进行腹腔灌注治疗，灌注后6 h内患者每隔30 min变换体位一次。

1.3 观察指标

采用世界卫生组织（WHO）腹腔积液疗效评价标准[3]：完全缓解（CR），腹腔积液完全消失时间持续1个月以上；部分缓解（PR），腹腔积液量较治疗前减少超过一半且维持1个月以上；疾病稳定（SD），腹腔积液量未出现明显增加或减少，维持1个月以上；疾病进展（PD），腹腔积液量较治疗前明显增加。客观缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

检测并比较两组患者治疗前后血清肿瘤标志物糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、神经特异性烯醇化酶（neurospecific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原242（carbohydrate antigen 242，CA242）的水平。分别在治疗前后抽取患者空腹静脉血10 ml，3000 r/min离心20 min后分离血清，取上清液待测，采用酶联免疫吸附法测定各血清肿瘤标志物的水平。

不良反应参照WHO不良反应5级分级标准[4]：0级，无不良反应；1级，轻度不良反应；2级，中度不良反应；3级，重度不良反应；4级，有严重的并发症。本研究将0～1级不良反应归类为无或轻度不良反应，2～4级不良反应归类为中重度不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计-软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

研究组客观缓解率为65.31%（32/49），高于对照组的42.86%（21/49），差异有统计学意义（χ2=4.972，P=0.026）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效

2.2 治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，研究组和对照组的血清CA19-9、AFP、NSE、CEA、CA242水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组患者的血清CA19-9、AFP、NSE、CEA、CA242水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

2.3 不良反应发生情况的比较

研究组与对照组患者白细胞降低、恶心呕吐、腹泻、腹痛、血小板减少、肝功能不全、肾功能不全发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（± s）

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（± s）

组别研究组（n=49）对照组（n=49）t值P值12.6±5.0 26.8±9.1 19.0±8.1 13.4±5.2 25.3±10.6 20.8±9.4 0.776 0.439 3.4±1.8 6.0±2.0 6.764＜0.01 38.2±6.6 40.1±7.3 1.351 0.180 14.0±4.1 19.0±6.2 4.709＜0.01 0.752 0.454 9.6±2.9 11.4±4.2 2.469＜0.01 1.015 0.312 5.6±2.2 7.9±3.0 4.328＜0.01 2.88±1.12 3.02±1.26 0.581 0.562 1.56±0.41 1.96±0.44 4.656＜0.01 CEA（ng/ml）治疗前治疗后CA19-9（kU/ml）治疗前治疗后CA242（kU/ml）治疗前治疗后AFP（ng/ml）治疗前治疗后NSE（ng/ml）治疗前治疗后

表3 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

卵巢癌属于临床常见的女性生殖系统恶性肿瘤，目前发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌，晚期患者常合并腹腔积液导致临床疗效较差，患者预后情况差，容易出现复发，因此临床卵巢癌生存率相对较低。目前对于MPE发生的机制说法不一，一方面肿瘤细胞造成淋巴管梗阻增加了淋巴液流体静压，使淋巴回流受阻，造成水合蛋白吸收减少，潴留在腹腔，同时肿瘤细胞侵袭腹膜与肠壁，患者血管内皮细胞损伤，增加了血管通透性，血液中大分子物质渗出[3-4]；另一方面肿瘤会引发腹膜新生血管形成，与腹腔积液增加有关，血管内皮生长因子会增加血管通透性，促进新生血管形成，造成了腹腔积液增多，部分患者出现低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低，促进腹腔积液的产生，大量的腹腔积液会引发循环血量减少，刺激患者体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统，造成水钠潴留发生[5]。卵巢癌主要的治疗方法为肿瘤细胞减灭术和术后以铂类为主的化疗方法，目前一线化疗有效率较高，但是有近一半患者在治疗后会出现复发。卵巢癌最为常见的转移部位为盆腹腔，会形成癌性腹腔积液，通过种植发生转移，因此临床主要以腹腔化疗为主，晚期卵巢癌主要以姑息化疗为主，控制患者病情，减轻临床症状，提升患者生存质量并延长生存期[6]。传统的单纯腹腔穿刺引流仅可以减轻腹腔压迫症状，但反复引流会造成蛋白丢失，加重患者营养不良和恶液质进程，腹腔内灌注化疗药物会直接提升化疗药物局部浓度，增加了药物对肿瘤细胞的渗透力，提供了杀伤腹腔转移肿瘤细胞的机会，但是疗效仍不理想[7-8]。

腹腔热灌注化疗是近年来临床新兴的治疗方式，包括腹腔内化疗与热疗两部分，但是在治疗肿瘤的时候两者并非简单的累加，而是存在协同促进作用。热灌注化疗一方面可以增加化疗药物同DNA交联，增强对肿瘤细胞的杀伤，抑制化疗后肿瘤细胞DNA修复与合成，同时可以抑制多药耐药基因表达，降低肿瘤细胞耐药性，增强化疗耐药肿瘤细胞对热疗的敏感性[9]。另一方面热效应可以有助于化疗药物进入到肿瘤细胞，高温使肿瘤细胞膜流动性增强，肿瘤血管通透性增高，进入到肿瘤细胞的化疗药物增多，强化了抗肿瘤药物作用，同时可以消除某些肿瘤基因对于细胞摄取和排泄化疗药物的调控能力，使肿瘤细胞内化疗药物排泄减少，蓄积增多，降低肿瘤组织间隙的液压，促进抗肿瘤药物的转运[10]。此外热灌注化疗产生热效应在分子水平上使细胞膜上的蛋白质发生变性，引发了肿瘤细胞自稳定性降低，在细胞水平上可以促进S期和M期细胞发生凋亡，在组织水平上会使组织内形成微血栓，导致组织缺氧、酸中毒及营养缺乏，加速了肿瘤细胞变性和坏死过程[11]。本研究结果显示，研究组的客观缓解率高于对照组，说明采用TP方案进行腹腔热灌注化疗方式应用在卵巢癌伴MPE患者中的临床疗效优于传统的常规灌注化疗。

本研究分析了患者体内肿瘤标志物的变化情况，其中CA242是较早用于卵巢癌检测的指标，其在卵巢浆液性囊腺癌中阳性率更高，在良性卵巢上皮性肿瘤以及子宫肌瘤等患者中也会出现不同程度升高[12]。CA19-9则是黏液糖蛋白抗原，在消化系统恶性肿瘤中阳性率较高，其主要由恶性肿瘤黏蛋白表达，因此在卵巢黏液性癌中阳性率更高[13]。CEA是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于内胚层细胞分化而来的肿瘤细胞表面，是细胞膜的结构蛋白，属于一种广谱肿瘤标志物，虽然不能作为诊断某种恶性肿瘤的特异性指标，但在恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测、疗效评价等方面，仍有重要临床价值。NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，是神经内分泌肿瘤的特异性标志，可用于鉴别诊断、病情监测、疗效评价和预测复发[14]。AFP是一种糖蛋白，属于白蛋白家族，主要由胎儿肝细胞及卵黄囊合成，其具有多种重要生理功能，与肝癌及多种肿瘤的发生发展密切相关，在多种肿瘤中均可表现出较高浓度，可作为多种肿瘤的阳性检测指标[15]。本研究在对患者肿瘤标志物变化的分析中发现，治疗后，研究组患者的血清CA19-9、AFP、NSE、CEA、CA242水平均明显低于对照组，说明将TP方案联合腹腔热灌注化疗方式应用在卵巢癌伴MPE患者后体内肿瘤标志物水平下降更为显著。在对两组患者治疗期间并发症的对比中发现，研究组与对照组患者的白细胞降低、恶心呕吐、腹泻、腹痛、血小板下降、肝功能不全、肾功能不全发生情况比较，差异均无统计学意义，说明采用TP方案进行腹腔热灌注化疗方式应用于卵巢癌伴MPE患者不会增加不良反应，应用安全可靠。本研究优势在于证实了TP方案联合腹腔热灌注化疗方式应用于卵巢癌伴MPE患者效果优于传统的TP方案腹腔灌注化疗，为临床提供了更为可靠的治疗方案，但是本研究属于回顾性分析，随访时间有限，未能对患者生存时间进行分析，因此还有待于进一步开展多中心、大样本、随机对照研究进行长期观察。

综上所述，晚期卵巢癌伴MPE患者采用TP方案联合腹腔循环热灌注化疗效果较好，能显著降低血清肿瘤标志物水平，并且不良反应可耐受。