靶向肿瘤内高乳酸环境经肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的临床观察

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(1.安徽医科大学第二附属医院介入治疗中心，安徽 合肥 230601;2.安徽医科大学第二附属医院放射科，安徽 合肥 230601)

在我国，原发性肝癌占恶性肿瘤发病率较高，由于起病隐匿，多数患者确诊时已属中晚期，错过了最佳手术时机[1-2]。经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治疗中晚期肝癌已历时多年，随着介入器材的发展，微导管更易到达供瘤动脉远端，实现精准超选，使治疗更加安全有效，是目前肝癌非手术治疗最常用的方法之一[3-5]。因不同患者个体之间存在差异、肿瘤异质性等原因，目前TACE最优方案尚未达成共识。Chao等[6]报道在行TACE的同时经导管灌注碳酸氢钠能够显著提高TACE的临床疗效，延长患者的生存时间，并将这种TACE方式称为靶向肿瘤内高乳酸环境肝动脉化疗栓塞术(targeting intratumoral lactic acidosis TACE,TILA-TACE)。本研究旨在探究TILA-TACE治疗不可切除肝癌的近期疗效，以期为治疗方案的优化提供一些思路和参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2015年7月至2016年9月接受治疗的中晚期肝细胞癌患者60例作为研究对象，以卫生部原发性肝癌诊疗规范(2011年版)为标准，病理或临床诊断为肝细胞肝癌[7]。根据治疗方式分为TILA-TACE组(n=30)和TACE组(n=30)。2组患者一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 2组患者一般资料比较(n=30)

纳入标准：①无外科手术指征；②有可测量病灶的肝影像学资料(CT/MRI)；③肝功能Child分级A或B级；④ECOG评分0或1分；⑤门静脉主干未完全阻塞；⑥门静脉主干完全阻塞，但肝门部有足够多侧支循环形成。排除标准：①影像检查提示为弥漫性病变；②肝功能Child分级C级；③无法纠正的凝血功能障碍；④血清胆红素超过51 mol/L；⑤心、肺、肾等重要脏器有明显的功能异常。

1.2 治疗方法

TACE组采用改良Seldinger穿刺法。局麻下穿刺股动脉成功后插入5F RH导管行肝动脉造影，全面了解肿瘤的方位、数目、形态及血供等情况，据此确定化疗药物及碘油的剂量：吡柔比星20～40 mg，洛铂50 mg及碘油5～20 mL，混匀后制成混凝乳，栓塞肿瘤供血动脉，术中均使用微导管并尽可能超选至供瘤动脉远端，根据情况选用明胶海绵颗粒加强栓塞，造影示肿瘤染色消失后结束手术。TILA-TACE组操作方式与TACE组相同，区别在于栓塞供瘤动脉的同时经导管灌注碳酸氢钠。微导管超选至一支供瘤动脉远端后：①灌注5%碳酸氢钠50 mL；②灌注1 mL上述碘化油混凝乳；③灌注3 mL 5%碳酸氢钠；④重复步骤②和③，直至造影示供瘤动脉完全阻断后结束；⑤接着再分别超选至其余供瘤动脉，步骤同前。术毕拔出鞘管，加压包扎穿刺点，下肢制动6～12 h，予以护肝、制酸、止吐、镇痛等对症处理3～5 d，预防性使用抗生素1～3 d。

1.3 疗效评价

术后每4周复查血常规、肝功能、CT或MRI平扫加增强扫描，根据改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST标准)分为完全缓解(complete response,CR)，部分缓解(partialresponse,PR)，进展(progressive disease,PD)，稳定( stable disease,SD)，以CR+PR+SD之和计为疾病控制率(disease control rate,DCR)。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行分析，2组间率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

随访12个月，TILA-TACE组疾病控制率(CR+PR+SD)为86.67%，TACE组疾病控制率为56.67%，2组比较差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 生存率

2组术后6个月生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)，TILA-TACE组术后12个月生存率与TACE组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 术后不良反应

2组患者治疗后发热、疼痛、胃肠道反应(恶心、呕吐)等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，2组患者均未发生与治疗相关的严重并发症(表4)。

表2 2组患者临床疗效对比[n=30，例(%)]

表3 2组患者生存率对比[n=30，例(%)]

表4 2组患者术后不良反应比较[n=30，例(%)]

3 讨论

TACE治疗肝癌已有30余年历史[8]，目前已成为不可切除肝癌的一线治疗方式[9-10]。TACE虽然能够有效抑制肿瘤进展，但难以使肿瘤完全坏死，术后易复发。为此，国内介入学者对传统TACE方案进行相关探索，包括TACE结合经导管灌注增强免疫药物、抗肿瘤血管生成药物等，取得了一定成果[11-12]，但因增加治疗费用，临床应用受限。Chao等[6]根据肝癌细胞代谢特点，在传统TACE的基础上联合动脉灌注碳酸氢钠治疗肝癌(TILA-TACE)，发现此种方案疗效明显优于传统方案，可延长患者生存时间，且毒副作用较少。TILA-TACE作用机制为实体肿瘤细胞在氧气充足的情况下依然进行糖酵解，产生大量代谢产物乳酸[13]。由于肿瘤组织血管功能不完善，乳酸清除率低，乳酸因此大量聚积，形成高乳酸微环境，此时乳酸具有以下功能：①抑制细胞周期蛋白的表达，将肿瘤细胞抑制在细胞周期的G0期，处于低消耗休眠状态；②激活肿瘤细胞自噬过程，其他肿瘤细胞能够利用细胞内物质产生能量，不依赖葡萄糖供能；③抑制肿瘤细胞凋亡，防止细胞因能量供给不足发生大量凋亡；④保持胞内NADPH在一定水平，维持胞内的能量处于平衡，因此处于该微环境下的肿瘤细胞耐葡萄糖剥夺能力大幅度提高[14-15]。TACE主要是通过栓塞肿瘤滋养动脉以达到治疗目的，而高乳酸环境则因上述机制充当肿瘤细胞的保护伞，降低了其抗肿瘤作用，这可能也是TACE难以使肿瘤完全坏死的原因之一。通过导管向肿瘤组织内灌注碳酸氢钠，利用酸碱中和反应，转变酸性微环境，将乳酸变为不具有上述作用的乳酸盐，削弱肿瘤细胞耐受葡萄糖剥夺的能力，进而提高TACE抗肿瘤疗效。整个操作过程与传统TACE无异，不增加操作难度，保留了化疗药物对肿瘤的杀伤作用，不对正常肝组织产生明显影响，安全可靠。

本研究分析了60例于我科分别行TACE和TILA-TACE治疗不可切除肝癌的患者，结果显示：2组近期临床疗效相比，TILA-TACE组疾病控制率高于TACE组，差异具有统计学意义。2组生存情况相比，TILA-TACE组的1年生存率优于TACE组，差异具有统计学意义，提示TILA-TACE治疗中晚期肝癌的临床疗效可能优于TACE，能够延长患者生存期，与Chao等[6]报道的基本一致。本研究及晁明等研究样本数均较少，难免存在误差，而国内外相关研究未见报道。此外，部分研究报道单纯含铂类及阿霉素化疗方案的TACE能将肝癌患者的1年生存率提高到70%[16-17]，因此TILA-TACE的疗效尚需更多的研究结果支持。TILA-TACE组患者术后也大多出现轻度化疗栓塞后综合征，主要表现为轻度的疼痛、发热及消化道反应(恶心、呕吐等)，部分症状较重者经对症处理后均能缓解，不影响患者治疗依从性。不良反应发生率与TACE组相比无统计学差异，与其他含洛铂及阿霉素方案的TACE研究结果相近[18-19]，提示经导管灌注碳酸氢钠不会增加治疗相关毒副作用。术后一过性肝功能损伤主要是与术中化疗药物用量及栓塞程度有关，绝大多数患者术后3 d内出现转氨酶升高，予以对症治疗后再次随访时基本恢复至术前水平。所有患者均未出现肝功能衰竭、胆汁漏、肝脓肿、肿瘤破裂、消化道出血及心脏毒性等严重并发症。

本研究的操作过程中我们也遇了一些问题，体会如下：①术中使用微导管尽可能超选至每一条肿瘤供血动脉，采用类似制作“三明治”的方法，灌注与栓塞少量多次交替进行，延长碳酸氢钠与肿瘤组织的接触时间；②优先处理术中发现的动静脉瘘，避免碳酸氢钠无效灌注以及碘油误栓；③栓塞为主，灌注碳酸氢钠为辅，根据造影结果及患者身体状况控制碘油用量，避免栓塞不足或栓塞过度。

综上所述，TILA-TACE治疗不可切除肝癌的近期疗效优于传统TACE，可提高患者的生存率，同时不增加治疗相关副反应，是一种安全有效的治疗方案，值得临床进一步研究。本研究存在一些不足，如未能定量分析灌注碳酸氢钠前后靶血管的pH变化，样本数较少，随访时间较短，尚需在以后的研究中进一步扩大样本量，延长随访时间，以期获得更精准可靠的结论。