持续经动脉灌注联合栓塞治疗胃癌肝转移疗效评价

王 凯， 王丽英， 刘国兴， 倪田强， 张宗鹏， 刘国斌， 夏宝枢， 尹春辉

最新的流行病学研究显示胃癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率在常见恶性肿瘤中居第2位［1］。肝转移是影响胃癌患者预后的重要因素［2］，大多数患者在胃癌确诊时已发生肝转移，且呈多发，80%患者无法进行外科根治［3］。经导管动脉灌注化疗（TAI）能显著增加肿瘤病灶及其周围淋巴组织中的药物浓度，可达口服、静脉给药的10～30倍，同时具有作用集中、疗效持久、以及不良反应少等优点［4-5］。 经导管血管栓塞术（TAE）可有效阻断肿瘤病灶的血液供应，延长药物在肿瘤病灶局部停留时间和浓度，引起病灶缺血，提高组织对化疗药物敏感性，组织坏死加速［6］。本研究将其改良为持续TAI联合TAE治疗，取得了良好的疗效，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集整理潍坊市中医院介入科2012年1月至2016年12月收治的41例胃癌肝转移患者，其中男30例，女11例；年龄41～75岁，平均62岁。入选标准：①影像学及病理学确诊为胃癌肝转移；②肝功能Child-Pugh分级为A或B级；③预计生存期＞3个月；④能够耐受介入手术。排除标准：①肝肾功能严重障碍：总胆红素＞62 μmol/L、ALT＞120 U；②大量腹水、全身多处转移；③全身情况衰竭者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 常规准备，患者取平卧位，Seldinger法穿刺右侧股动脉，将肝管插至腹腔干，导管位置无误后固定导管和导管鞘，肝素500 U加0.9%NaCl溶液20 mL封管，平车返回病房。病房内药物持续泵入过程：d1奥沙利铂85 mg/m2，亚叶酸钙200 mg/m2，氟尿嘧啶 400 mg/m2，d2 氟尿嘧啶 1 200 mg/m2，持续泵入48 h，药物泵入过程中密切观察股动脉留置导管处是否渗血，动脉泵有无压力报警，并给予患者常规止吐、胃黏膜保护剂、营养支持治疗，泵药卧床期间双下肢气压治疗，以防止形成下肢深静脉血栓。氟尿嘧啶泵入完毕后，再于DSA透视下造影明确肿瘤供血动脉（即靶血管）（见图1）并行靶血管栓塞术，栓塞材料为粒径300～500 μm PVA或明胶海绵颗粒。术后拔管加压包扎。间隔4周重复上述治疗，完成3至4次上述治疗过程。复查随访上腹部CT及肿瘤标志物。

图1 DSA显示肿瘤供血动脉

1.2.2 疗效评价 疗效评价采用mRECIST标准。①目标病灶完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小＞30%；病变进展（PD）：基线病灶长径总和增加＞20%或出现新病灶；病变程度（SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达到PR或有增加但未达到PD。②非目标病灶CR：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常；SD：1个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在；PD：出现1个或多个新病灶和/或存在非目标病灶进展。总有效率＝CR+PR。

1.2.3 随访 每月复查1次，项目为一般实验室检查（肝、肾功能，肿瘤标记物及凝血功能），上腹部CT（见图2）或MR平扫，影像学资料随访至患者死亡。

图2 TAI联合TAE后CT结果

2 结果

2.1 疗效

41例患者中 CR 4例（9.7%），PR 20例（48.7%），SD 8例（19.5%），PD 8例（19.5%），总有效率58.4%。至2017年1月，死亡31例（全身衰竭14例，死于肝昏迷7例，死于消化道大出血7例，死于肝肾综合征3例），失访2例，存活 8例。 1、2、3年生存率分别为78%、52%、23%。

2.2 并发症

大部分患者在栓塞后出现不同程度的栓塞后综合征（发热、呕吐、肝区疼痛），Ⅲ度骨髓抑制5例（12.2%）、腹泻 8例（19.5%）等并发症，给予对症治疗后均好转，无严重并发症发生。

3 讨论

肝转移是影响胃癌患者预后的关键因素，抑制肝脏转移瘤生长能够有效延长患者的生存期。对于单发转移患者，外科手术是最佳治疗方案；但是，胃癌发生肝转移时往往是多发，此时难以实施外科根治术。而全身静脉化疗不良反应大，降低了患者的生存质量，且易产生耐药。动脉灌注治疗具有靶点药物浓度高，不良反应小等优点，现已成为肝转移瘤的首选治疗方法。胃肠道肿瘤的化疗药以5-Fu最为常用［7］。临床研究显示持续24 h给药疗效优于6 h给药［8］。但是，目前肝动脉持续TAI在临床应用相对较少，大样本的研究报道尚无，有关动脉持续TAI的经验主要来自结直肠癌肝转移和胰腺癌的治疗。本研究中采用留置导管于腹腔干并给予持续灌注的方式干预，该方法的优势：①充分利用了5-Fu的时间依赖性特点；持续动脉灌注5-Fu使其在有效治疗浓度内延长了与肿瘤组织的接触时间，最大程度杀灭肿瘤细胞。②最大程度杀灭了乏血供瘤组织内的癌细胞，弥补了TAE栓塞不完全的缺点。肝转移瘤多为乏血供，短时间内大剂量冲击治疗时到达转移瘤内的化疗药剂量少，杀灭肿瘤细胞的能力有限；而持续TAI能够持续地向肿瘤组织内输送高浓度的化疗药，抗肿瘤能力显著增强。③不良反应少。研究表明：氟脲苷药物在肝脏的首过提取率高达90%以上，持续动脉灌注的药物浓度虽然很高，但全身其他组织和器官药物接受量却很少，实现了病变局部高浓度，而正常组织和器官低浓度，局部疗效高，全身不良反应轻的理想状态［8］。研究中大部分患者在栓塞后出现不同程度的栓塞后综合征（发热、呕吐、肝区疼痛），Ⅲ度骨髓抑制（发生率12.2%）、腹泻（发生率19.5%）等并发症，可以看出并发症多与栓塞有关，而化疗的不良反应发生率较低。

TAE能够有效地阻断肿瘤组织的血液供应，增加瘤组织内的CO2浓度，增加对化疗药物的敏感性。持续性TAI联合TAE能够将两者的优势处分发挥，极大地增强了抗肿瘤疗效。本研究中总有效率58.4%；中位生存期25个月，中位无进展生存期17个月，明显高于文献报道大剂量冲击治疗的11个月。本研究的总有效率低于文献报道的70%，而中位生存期却高于文献报道，说明对于持续灌注化疗能够显著延长对持续灌注化疗敏感患者的生存期。

综上所述，采用以5-Fu为基础的动脉持续灌注联合靶动脉栓塞治疗晚期胃癌肝转移，具有安全，疗效确切等优点，值得临床推广。