单纯经典肝动脉化疗栓塞术治疗巴塞罗那C期肝癌的临床分析

阚雪锋， 郑传胜， 熊 斌， 周国锋， 梁惠民， 宋松林， 钱 坤

原发性肝癌是世界上最常见的第6大恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第3大原因［1-2］。该病一经发现，大多是中晚期，而且进展迅速，往往失去外科手术机会，60%～70%患者只能选择非外科手术治疗［3］。TACE是中晚期肝癌的一种有效性姑息治疗方法［4］。 根据巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）治疗指南，TACE 是 BCLC B 期肝癌的标准性治疗方法，而对BCLC C期的肝癌，推荐使用分子靶向药物索拉菲尼治疗［5］。但近年来越来越多的研究表明，BCLC C期的肝癌患者接受TACE治疗可能会生存获益，同时较为安全［6-8］。2015年6月—2017年6月，我院采用单纯经典肝动脉化疗栓塞术（conventional transcatheter arterial chemoembolization，cTACE）治疗 BCLC C期肝癌 95例，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2015年6月至2017年6月在我科行cTACE治疗的95例BCLC C期肝癌患者的临床资料。本组95例中，男85例，女10例。患者年龄36～78岁，平均53.6岁。63例患者AFP＞20 ng/mL，32例患者血清AFP≤20 ng/mL。61例患者合并门静脉癌栓。52例患者合并肝外转移。

1.2 方法

1.2.1 入组标准 ①根据病理检查或欧洲肝脏研究协会/美国肝病研究协会指南的非侵袭性诊断标准［9］，诊断为原发性肝癌；②肝癌分期为BCLC C期；③肝功能为Child-Pugh A级或B级；④体力评分（Eastern Cooperative Group，ECOG）≤2 分。

1.2.2 排除标准 ①门脉主干完全栓塞且侧支血管形成少；②肝功能Child-Pugh C级；③合并严重的心、肺、肾功能不全；④在cTACE治疗前后接受了其他治疗，如分子靶向药物、放射治疗、化疗、消融治疗等。

1.2.3 cTACE的具体操作 采用Seldinger技术穿刺股动脉，行腹腔动脉及肝总动脉造影。寻找肿瘤供血动脉，观察肿瘤的位置、大小、数目、有无动-静脉瘘及异位血供等。将导管尽可能超选到肿瘤供血动脉支，将10～20 mL碘油与20～40 mg表阿霉素混匀形成碘油乳化剂，再根据肿瘤的大小及肝功能储备情况，在透视监视下缓慢注入5～20 mL碘油乳化剂，最后加用合适大小及合适量的明胶海绵颗粒行栓塞治疗，直至肿瘤供血动脉的血流停滞。如造影发现有动-静脉瘘，则先使用合适大小及合适量的聚乙烯醇颗粒行栓塞治疗以堵塞瘘口，再同上使用碘油乳化剂及明胶海绵颗粒行肿瘤供血动脉栓塞治疗。

1.2.4 随访及重复cTACE 本组患者随访截止时间为2017年7月31日。第1次随访时间为首次cTACE治疗后4周，之后每隔2个月复查随访。每次随访的实验室检查资料包括血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、AFP等，影像学检查资料包括肝脏增强CT或MRI等。如患者增强影像学资料显示肝内原肿瘤有活病灶残存或新的病灶复发，则再次行TACE治疗。同时记录患者每次TACE术后的不良反应与并发症。

1.2.5 疗效的评估 根据改良实体瘤疗效评价标准（mRESIST）评估实体瘤的疗效［10］，把疗效定义为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）；统计患者肿瘤进展时间（time-to-tumor progression，TTP）和总生存时间（overall survival，OS）。首次TACE治疗后4周AFP的变化定义为CR（降至正常）、PR（较基线值下降＞50%）、SD（在基线值的-50%至+50%变化）、PD（较基线值上升＞50%［11］。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析，采用乘积极限法（Kaplan-Meier法）分析患者的肿瘤进展时间及生存时间。采用Log-Rank检验对可能影响患者生存的因子进行单因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

所有患者均成功行cTACE治疗，见典型病例图1所示。本组病例平均随访6.5个月，截至随访时间，78例（82.1%）患者死亡。本组患者生存曲线图及肿瘤进展曲线图分别为图2和图3，其中位OS为6.0个月，中位TTP为3.0个月。按mRESIST评价标准评价实体瘤的疗效，本组4例患者达到PR，10例患者达到SD，81例患者出现PD，疾病控制率（CR+PR+SD/总病例数）约为14.7%。

2.2 单因素的生存分析

对可能影响患者生存的因子如肝功能Child-Pugh 分级、AFP 值（＞20 ng/mL、≤20 ng/mL）、有无腹水、有无门脉癌栓、有无肝外转移进行单因素分析，结果显示患者累计生存时间与患者肝功能Child-Pugh 分级（P＝0.701）、AFP 值（P＝0.164）、有无腹水（P＝0.571）、有无门脉癌栓（P＝0.672）、有无肝外转移（P＝0.493）无关。

2.3 不良反应及并发症

至随访截止日，本组患者平均每例行2.2次cTACE治疗，患者cTACE治疗后的不良反应有发热、疼痛、恶心、呕吐等，在首次TACE治疗期间，其发生率分别约为92%、90%、40%、32%，经对症治疗，上述不良反应均逐渐好转。本组3例患者术后出现肝脓肿、2例术后出现腹股沟区血肿、2例患者出现肝动脉夹层、1例患者术后出现碘油肺栓塞、3例患者术后出现肝肾综合征、1例患者术后因肝功能衰竭死亡、4例患者术后出现自发性腹膜炎。

图1 cTACE治疗BCLC C期肝癌典型病例

图2 本组患者生存曲线图

图3 本组患者肿瘤进展曲线图

3 讨论

cTACE治疗一方面使肿瘤区域内药物浓度高，且缓慢的释放出来持续杀伤肿瘤，另一方面阻断了肿瘤的血液供给，使肿瘤缺血缺氧而坏死。Llovet等［12］对多个随机试验进行系统性回顾分析，发现TACE治疗可使不可切除的肝癌患者生存获益。同时，我国卫生计生委颁布的2017年原发性肝癌诊疗规范，将TACE列为中晚期肝癌的重要治疗方法［13］。本组病例均符合卫生部肝癌诊疗规范，所有患者均采用cTACE治疗，但这部分患者因为经济条件、身体状况等因素影响，未采取联合其他手段的综合治疗。本组患者中位TTP为3.0个月，中位OS为6.0个月，肿瘤疾病控制率为14.7%，且单因素生存分析显示，患者累计生存时间与患者肝功能Child-Pugh分级、AFP高低、有无腹水、有无门脉癌栓、有无肝外转移这些可能影响患者生存的因子无关。本研究中患者总体疗效欠佳，可能与未采用综合手段治疗和病例数相对较少有关。

cTACE术后的不良反应有发热、疼痛、恶心、呕吐等，这些不良反应经临床对症处理，大多患者在1周内均可逐渐缓解。本组病例中有3例患者术后出现肝脓肿并发症，经置管外引流及抗炎治疗后好转。3例患者术后出现肝肾综合征，经血液透析及配合特利加压素治疗后好转。1例患者因肝功能衰竭死亡。1例患者因存在肝动脉-门静脉瘘，虽用聚乙烯醇颗粒堵塞瘘口后再行碘油栓塞，患者术后仍出现少许碘油肺栓塞，经抗凝及抗炎等治疗后，肺栓塞症状逐渐好转。2例患者出现肝动脉夹层并发症，未经特殊处理，在下次TACE治疗时，肝动脉造影发现夹层均较之前明显好转。2例患者术后出现腹股沟血肿，经再次行股动脉压迫后，血肿逐渐吸收好转。4例患者术后出现自发性腹膜炎，经内科药物治疗后均可逐渐好转。总之，cTACE治疗BCLC C期的肝癌总体较为安全，其不良事件在及时和合理处理后，大多患者均可好转。

从本组病例的分析中显示 cTACE治疗BCLC C期肝癌应注意：①单独cTACE治疗BCLC C期肝癌的疗效不佳。在本组病例中，患者肿瘤进展时间相对较短，且总生存时间不长。有研究报道，cTACE联合索拉菲尼、外放射治疗或射频消融治疗可提高晚期肝癌的疗效［14-16］。因此，如患者合适采取综合治疗，应尽量联合多种手段治疗。②在首次cTACE治疗时，如栓塞剂的用量太多，患者术后出现发热、疼痛、恶心、呕吐等症状较重，同时会增加肝功能衰竭、肝脓肿等并发症的发生率。对较大的肿瘤，建议分次行cTACE治疗。③如肝癌合并肝动-静脉瘘，在使用聚乙烯醇颗粒堵塞瘘口后，再行碘油加明胶海绵颗粒栓塞后，仍有碘油肺栓塞可能，本组1例患者在术后出现碘油肺栓塞。为防止碘油导致致死性的肺栓塞，建议适当控制碘油的用量，以使用明胶海绵颗粒栓塞为主。④尽量超选择栓塞肿瘤供血动脉，可以有效降低肝脏的损伤，提高cTACE治疗BCLC C期肝癌的安全性。

总之，cTACE治疗BCLC C期肝癌总体较为安全，但单独cTACE治疗BCLC C期肝癌的疗效欠佳。我们相信，随着新型栓塞剂的研发应用及多种手段的综合治疗，cTACE治疗BCLC C期肝癌的疗效可能会得到进一步提高。