乳腺专用PET系统PEMi的定量标定方法研究

赵然然，赵书俊，贠明凯，李琳，高娟

1.郑州大学物理工程学院，河南郑州 450001；2.中国科学院高能物理研究所，北京市射线成像技术与装备工程技术研究中心，北京 100049；

中国科学院高能物理研究所研发的乳腺专用诊断系统PEMi是国内首台拥有自主知识产权并获批进入临床应用的乳腺专用正电子发射型计算机断层显像（PET）产品。该系统采用 64环的环形探测器设计，可获得较高的灵敏度及图像分辨率[1]。PET技术的重要优势是可以进行定量分析[2]，本文主要研究PEMi系统的定量标定方法，为临床定量分析工作提供技术支撑。

由于患者的个体差异较大，临床数据计数率波动显著（根据788例临床数据统计，计数率存在量级上的差异，波动范围在106～107），进而导致死时间特性的差异明显。另外，由于上端面探测器与下端面探测器的信息接收量不同，因此不同层面上探测器的死时间特性不同。死时间的存在会导致探测器的实测计数与放射性药物产生的真实计数之间存在差异，进而影响系统定量标定的准确性[3]。本文针对该系统的死时间特性提出了一种能够适用于不同计数率情况下的标准化摄取值（SUV）定量标定方法，并通过热灶实验对该方法进行验证。该算法可以为临床应用提供可靠保证，同时为死时间校正提供新的思路，并且可以极大地降低实验的复杂度及数据处理量。

1 资料与方法

1.1 仪器与实验设计

1.1.1 仪器与设备 圆柱形热灶模型，采用有机玻璃（PMMA，聚甲基丙烯酸甲酯制作），外径为100 mm，轴向长度为157 mm，瓶口采用胶圈封口。圆柱形热灶模型内部注入一定放射性活度浓度的18F-FDG溶液充分搅拌均匀。数据采集系统为中国科学院高能物理研究所研发的乳腺专用PET系统PEMi。

1.1.2 实验数据及数据处理流程 纳入2012年8月－2014年8月天津肿瘤医院共788例行PEMi检查的乳腺数据，每例数据均统计其计数率，其中36例实心单病灶数据用于计算SUV值，所有患者均签署知情同意书。利用PEMi系统对自制的圆柱形热灶模型进行扫描，核素自然衰变，分21次扫描，每次扫描时间为5 min，得到A组数据。将测得的采集时间为5 min的数据按照放射性浓度大小进行排列，每3次扫描进行1次叠加，得到采集时间为15 min的B组数据，采集流程见图1。在不同计数率情况下对像素值与放射性浓度进行定量标定。标定过程主要利用了采集时长、主能窗计数率、重建后图像感兴趣区（VOI）内部像素平均值、VOI内部放射性浓度等重要参数，其中参数表示见表1。圆柱形热灶模型内的放射性浓度应对衰变进行校正，见公式（1）。

表2为利用上述公式计算的采集到数据对应的真实活度浓度。本实验设计共包括2个部分，第一部分将A组数据作为实验组进行定量标定，B组数据作为对照组，用B组数据验证A组的实验结果；第二部分将B组数据作为实验组进行定量标定，A组数据作为对照组，用A组数据验证B组的实验结果。

图1 注射-采集时间间隔。为方便描述，将注药时刻规定为0时刻，时间单位采用分钟（min）。对于A组数据，其注射-采集时间间隔如图中蓝色箭头所指，注射-采集时间间隔依次为27、32、37、121、126、131、178、183、188、240、245、250、300、305、310、361、366、371、414、419、424 min；对于 B组数据，其注射-采集时间依次为27、121、178、240、300、361、414 min

表1 各参数表示方式

表2 衰变校正后数据对应的真实活度浓度

根据乳腺专用PET中γ光子信息提取方法及符合判选规则可知系统的死时间模型近似符合瘫痪型死时间模型，在这种模型下假设死时间长度为τ，实际测量到的事例率与真实事例率之间的关系见公式（2）、（3）。结合标定系数的定义、实测计数率与像素值之间的关系以及真实计数率与放射性浓度之间的关系可知，标定系数与实测计数率之间呈近似线性关系，见公式（4）。通过对前期788例PEMi临床乳腺数据的计数率统计发现其量级为106～107，系统死时间为300 ns（10-7）量级，因此是界于0～1之间的常数。由于公式（4）中均为常数，公式（4）中第 2项趋近于某固定值，因此在对标定系数与计数率进行拟合时选取线性拟合。

由于图像像素值在未标定时其像素值与探测到的sino数据计数成正比，进而与采集时间相关，因此在标定过程中需要消除采集时间的影响。本文通过对标定系数进行归一化以消除采集时间的影响。标定流程共包括4个主要步骤：①利用实验组VOI内部平均像素值与 VOI内部放射性浓度求出标定系数KTACQ；②由于同一模型采集时间不同，其重建出的数据像素值不同，因此考虑对标定系数进行归一化，获得添加时间因子的标定系数 Kunit，Kunit=KTACQ/TACQ；③拟合过程，将计数率与添加时间因子的标定系数进行拟合得到两者之间的拟合关系；④获取对照组标定系数与计数率之间的拟合关系，利用对照组数据对标定结果进行验证与评价。

1.2 统计学方法 采用 Bland-Atman差异分析图比较标定结果与真实值之间的差异，以均值为横轴、以差值为纵轴做散点图，计算差值的均数以及差值95%置信区间（-1.96SD，+1.96SD），认为应该有95%的差值位于该一致性界限以内。计算组内相关系数（ICC），ICC值介于0～1之间，0表示不可信，1表示完全可信。对于定量资料常需要更高的ICC值。

2 结果

2.1 标定方法建立 将 A组数据作为实验数据的情况下，进行定量标定时各参数之间的关系，结果见图2。将B组数据作为实验数据的情况下，进行定量标定时各参数之间的关系，结果见图3。

图2 将A组数据作为实验数据的情况下，进行定量标定时各参数之间的关系。A为VOI内部平均活度浓度与VOI内平均灰度的关系，可见VOI内部平均灰度与活度浓度呈正相关，且非线性相关；B为在放射性浓度较低的区段，计数率与放射性浓度近似线性；在放射性浓度较高区段，其计数率与放射性浓度之间不再是线性关系；C为不同计数率对应不同的（添加时间因子的）标定系数，通过对（添加时间因子的）标定系数与计数率的拟合发现，两者之间呈线性相关，其校正决定系数Adjusted R-square为0.9945

图3 将B组数据作为实验数据的情况下，进行定量标定时各参数之间的关系。A为VOI内部平均活度浓度与VOI内平均灰度的关系，可见VOI内部平均灰度与活度浓度呈正相关，且非线性相关；B为在放射性浓度较低的区段，计数率与放射性浓度近似线性；在放射性浓度较高区段，其计数率与放射性浓度之间不再是线性关系；C为不同计数率对应不同的（添加时间因子的）标定系数，通过对（添加时间因子的）标定系数与计数率的拟合发现，两者之间呈线性相关，其校正决定系数Adjusted R-square为0.9976

图2C通过对A组数据添加时间因子的标定系数与计数率之间的线性拟合，得到这两个参数之间的关系式，见公式（5）。故可求出利用A组数据进行定量标定时标定系数与计数率之间的关系，见公式（6）。图3C通过对B组数据添加时间因子的标定系数与计数率之间的线性拟合，得到这两个参数之间的关系，见公式（7）。同理，可求出利用B组数据进行定量标定时标定系数与计数率之间的关系，见公式（8）。

2.2 定量标定方法的验证与评价 将A组数据作为实验组进行定量标定得到标定系数与计数率之间的关系为公式（6），此时将B组数据作为对照组对A组标定结果进行验证，其中标定关系计算出的放射性浓度与真实值之间的平均差值为-0.1046±0.1078，组内相关系数r=0.999；将 B组数据作为实验组进行定量标定得到标定系数与计数率之间的关系为公式（8），此时将A组数据作为对照组对B组标定结果进行验证，其中标定关系计算出的放射性浓度与真实值之间的平均差值为0.1181±0.3068，组内相关系数r=0.995。由于本实验设计最终是为临床半定量分析指标 SUV的计算提供服务的，故在进行验证时选用的验证对象为数据对应的放射性浓度。对放射性浓度的验证采用Bland-Atman差异分析图对标定系数计算出的活度浓度与真实值进行验证，采用 组内相关系数对标定结果进行评价，见图4。

图4 定量标定方法的验证与评价。A. B组作为对照组，对A组标定结果进行验证；其中标定关系计算出的放射性浓度与真实值之间的平均差值为-0.1046±0.1078，组内相关系数r=0.999；B. A组作为对照组，对B组标定结果进行验证；其中标定关系计算出的放射性浓度与真实值之间的平均差值为0.1181±0.3068，组内相关系数r=0.995

根据前文及公式（4）可知，标定系数与主能窗计数率之间线性相关，因此，考虑到进一步降低实验方案及数据处理流程复杂度，本文选用放射性浓度较低区段的9例采集时间为5 min的数据进行同样的操作，利用这9例数据求得的添加时间因子的标定系数与计数率之间的关系，见公式（9）。故可求出利用这 9例数据进行定量标定时标定系数与计数率之间的关系，见公式（10）。图5是利用B组数据对利用公式（10）进行定量标定的验证与评价，以B组作为对照组，对A组标定结果进行验证；其中标定关系计算出的放射性浓度与真实值之间的平均差值为-0.1530±0.1717，组内相关系数r=0.997。

2.3 标定结果在临床中的应用 本文主要对半定量分析指标SUVmax进行了计算，临床数据的计数率带入公式（6）可得到其对应的标定系数，进而求得病灶区域最大像素值对应的活度浓度，即 SUVmax的分子。全身平均活度由注射剂量和患者体重计算得到[4]。采用公式（6）的标定结果，对36例临床确诊的乳腺癌患者计算SUV，其中33例浸润性导管癌患者的SUVmax为5.452±2.204；另有单纯囊肿伴慢性炎症患者1例，其SUVmax为2.335；囊状乳头状癌伴灶性浸润患者1例，其SUVmax为4.801；髓样癌患者1例，其SUVmax为3.901。

图5 采用B组数据对利用公式（10）进行定量标定的验证与评价。B组作为对照组，对 A组标定结果进行验证；其中标定关系计算出的放射性浓度与真实值之间的平均差值为-0.1530±0.1717。组内相关系数r=0.997

3 讨论

乳腺专用PET系统PEMi中，对不同的受检者其乳腺大小和代谢吸收的变化等方面的差异会造成采集数据的计数率差异非常大[5]。在计数率波动范围较大的系统中利用传统的死时间查表的方式进行死时间校正往往需要密集的数据采集量，耗时耗力。而定量标定工作是保证其进行准确定量分析的基础，因此在进行定量分析之前必须进行准确的定量标定程序[6]。本文针对PEMi系统的计数率特性，提出了一种在不同计数率情况下进行定量标定的方法，该方法计算出的实验数据的放射性浓度值与真实放射性浓度值之间的组内相关系数可达 0.999，并给出了该算法的标定结果在临床中的应用。

传统的死时间查找表的方法要求数据采集比较密，而本算法得到的关系是线性的，使得仅采集较少量的数据就可以得到拟合直线，且该直线适用于所有计数率情况。本研究中选用9例采集时长为5 min的数据（其放射性浓度值在较低区段）进行同样的标定流程操作，最终利用 B组数据对结果进行验证与评价，发现其组内相关系数为 0.997。可见这种线性关系使得在标定过程中采集较少量的数据，从而降低标定流程的复杂度与需要处理的数据量。另外，在PEMi系统中采用患者俯卧位的摆位方式，探测器贴近胸壁部分的探测器模块与远离胸壁方向的探测器模块数据接收量不同。因此，可考虑在每个探测器模块单元进行死时间校正，提出更精细化的死时间校正方案。

从临床数据的SUV计算结果可见，不同的疾病类型之间其SUV值存在差异。本研究中33例浸润性导管癌临床数据的SUVmax中值为4.622。Groheux等[7]对 107例浸润性导管癌患者进行研究表明其SUVmax的中值为6.6；另外，既往研究表明在定量分析中，区分肿瘤良恶性的SUV截断值从1.8～2.5不等[8]，提示SUVmax值的大小不仅与疾病类型相关，还与成像设备类型相关，因此若想利用SUV判断肿瘤的良恶性，必须有一套针对PEMi系统的定量分析标准。这就需要将影响SUV的各种因素考虑在内，尽量将SUV标准化。但由于PET系统影响死时间的因素及其复杂，因此对利用该方法进行定量标定的精确度还需进行更深入的研究。