急性缺血性卒中的血压谜团：颈内动脉重度狭窄患者急性期降压是否安全、有获益？

原文：APPLETON J P，WOODHOUSE L J，BELCHER A，et al.It is safe to use transdermal glyceryl trinitrate to lower blood pressure in patients with acute ischemic stroke with carotid stenosis[J].Stroke Vasc Neurol，2019，4（1）：28-35.

1 研究概要

缺血性卒中急性期血压管理是一个多年来备受关注却又充满争议的老话题，尤其对于合并大血管狭窄或闭塞的患者，急性期降低血压可能影响脑血流灌注而导致梗死体积扩大和不良预后。Stroke & Vascular Neurology最近刊登了一氧化氮治疗卒中疗效试验（Efficacy of Nitric Oxide in Stroke，ENOS）的亚组分析文章“It is safe to use transdermal glyceryl trinitrate to lower blood pressure in patients with acute ischaemic stroke with carotid stenosis”[1]。研究者将ENOS研究中合并颈内动脉狭窄的急性缺血性卒中患者按照单侧狭窄程度分为＜30%，30%～50%，50%～70%，及≥70%狭窄组，分析急性期硝酸甘油（glyceryl trinitrate，GTN）经皮贴片是否能够改善急性卒中患者预后，以及对于有降压治疗史的患者停止降压治疗是否会影响预后。

按照ENOS的研究方案，急性缺血性卒中发病48 h内有高收缩压（140～220 mm Hg）患者被随机分配至硝酸甘油贴片组（GTN组，5 mg×7 d）和无贴片组（非GTN组）。卒中发病前服用降压药物治疗的患者被随机分配为停止降压治疗组（7 d）或继续降压治疗组[2]。

本亚组分析共纳入ENOS试验中2023例有颈部血管超声或CTA、MRA等影像资料的患者，其中颈内动脉狭窄程度＜30% 1431例，30%～50% 224例，50%～70% 148例，≥70% 213例。研究主要发现包括：①颈内动脉狭窄程度与预后的关系：相比颈内动脉狭窄＜30%的患者，狭窄≥70%的患者90 d预后更差，且动脉狭窄程度越重与残疾更重、生活质量更差及抑郁和认知评分较高相关；此外，狭窄≥70%的患者缺血性卒中复发率、临床恶化率、神经功能恶化率均较高，且第7天时NIHSS评分较高。②GTN组与非GTN组的临床疗效比较：对颈内动脉狭窄≥70%的患者，GTN治疗可显著改善90 d预后，mRS评分分布分析显示死亡率和致残率降低（OR 0.56，95%CI 0.34～0.93，P=0.024），但对其他狭窄程度的患者无明显影响。③颈内动脉狭窄和血压变化与预后：颈内动脉狭窄50%～70%组，继续降压治疗与90 d不良预后（残疾程度、情绪及认知功能、生活质量均较差）相关。④双侧颈内动脉狭窄：仅有97例狭窄≥50%的双侧颈内动脉狭窄患者，GTN和继续降压治疗均未对预后造成影响。

2 颈内动脉重度狭窄患者急性期降压是否安全、有获益？

急性缺血性卒中血压与预后的关系扑朔迷离，已有的中国急性缺血性卒中降压试验（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS）、斯堪的纳维亚坎地沙坦治疗急性卒中试验（Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial，SCAST），新近发表的静脉溶栓治疗的急性卒中患者强化降压研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）、急性卒中患者院前应用硝酸甘油贴片降压干预试验2（Rapid Intervention with Glyceryl trinitrate in Hypertensive stroke Trial 2，RIGHT-2）均未能证实急性期降压能改善预后[3-6]。我们课题组最近的研究发现，急性大血管重度狭窄或闭塞患者，基线血压高与良好的侧支循环相关[7]。那么ENOS亚组分析结果是否与我们的研究结果相矛盾？并非如此。

ENOS研究于2001-2013年期间进行，彼时动脉内取栓治疗尚未常规开展，10%的患者接受了静脉溶栓治疗，患者发病至GTN随机分组的中位数时间为26 h，因此可以推测大部分颈内动脉狭窄≥70%的急性缺血性卒中患者在接受GTN贴片治疗时并未获得完全再灌注[2]。笔者在探讨急性大血管重度狭窄或闭塞患者血压与预后的相关性研究中发现，再灌注情况在其中扮演着重要角色：对于获得再灌注的患者，基线血压升高与梗死核心体积减小、预后改善相关；而对于未获得再灌注的患者，基线血压升高与梗死体积增大、预后不良相关[7]。因此，ENOS亚组分析与我们的研究结果并不矛盾。

EHCNANTED研究亚组分析显示NIHSS评分越高，越不支持急性期降压[5]。NIHSS评分高往往提示大血管重度狭窄或闭塞，对于此类患者，降压治疗可能会影响侧支代偿，因此在未能确定是否获得再灌注的情况下积极降压可能导致不良预后。实现？作者在讨论中提到GTN具有血管扩张作用，在降低血压的同时并不会减少脑血流，推测GTN可能通过增加软脑膜侧支而改善侧支循环，但该机制仍需进一步研究证实。

本研究首次在大样本临床试验的亚组分析中观察了颈内动脉重度狭窄患者急性期降压的安全性和有效性，除了文中提到的研究局限性外，遗憾的是本文未能提供颈动脉狭窄≥70%的患者GTN和非GTN组的基线资料对比（ENOS总体人群均衡不代表亚组研究人群均衡），无法排除因基线NIHSS评分、既往史等不均衡而造成的偏倚。

综上，急性缺血性卒中亚型、降压药物、降压时间点的选择，都是影响预后的重要因素，而通过高级影像学了解急性缺血脑组织的病理生理，将有助于揭开急性缺血性卒中的血压管理谜团。

3 GTN贴片降压以外的保护作用

ENOS试验中随机后第1天两组血压差异为7/3.5 mm Hg，但第3天时两组血压已无明显差异，那么GTN贴片对重度颈内动脉狭窄患者带来的获益是否是通过降压以外的作用而