滑膜肉瘤的治疗进展

潘伟汉 张世权

滑膜肉瘤 ( synovial sarcoma，SS ) 是一种罕见但高度恶性的软组织肉瘤，约占软组织肉瘤的 10%[1]，SS 并非如其名一样，其起源与滑膜组织无关，因此该名称是一个历史错误。SS 特定的起源细胞尚未被证实，但目前的研究认为它可能来源于成肌细胞、神经或原始间充质细胞[2-4]。现总结如下。

一、SS 概况

SS 可发生在任何年龄和任何部位，发病高峰为青壮年[5]，是儿童最常见的非横纹肌源性软组织肿瘤。大多数SS 发生在四肢，尤其是下肢，少数发生于头颈部、躯干和骨盆[6-7]。临床症状常因受累的部位不同而异。通常表现为缓慢生长，可伴有疼痛的肿块，由于起病隐匿，诊断时间往往会延误。发病部位不同，诊断时的肿瘤大小差异较大。初诊时大多数直径为 5 cm 或以上，但外周病灶通常较小，常导致诊断中与良性病变混淆[8]。

SS 具有独特的病理和基因组特征，包括组织学双相和单相亚型，以及 t ( X；18 ) ( p11.2；q11.2 ) 染色体易位，其中 SS18 ( 以前称为 SYT ) 基因 ( 18q11 ) 与 SSX ( 包括 SSX1、SSX2、极少数 SSX4，全部在 Xp11 ) 基因融合，导致 SS18-SSX 融合癌基因的产生[9]。SS18-SSX 可以在超过 95% 的 SS 中被检测到，SS18-SSX1 阳性约占 2 / 3 的病例，SS18-SSX2 阳性约占 1 / 3 的病例[10]。用荧光原位杂交或 RT-PCR 等细胞遗传学及分子生物学方法可检测到SS18-SSX 融合基因及其表达产物，这是目前诊断 SS 的最重要标准。

SS 通常被认为是高级别的侵袭性肉瘤，通常认为年龄较小是一个有利的预后因素[5,11]，与老年患者相比，儿童的生存率更好，随着年龄的增加，患者的基因不稳定性增加。据估计 5 年和 10 年生存率儿童 / 青少年 SS 患者的分别为 ( 83.0±3.1 ) % 和 ( 75.0±4.2 ) %，成人 SS 患者的估计分别为 ( 62.0±1.8 ) % 和 ( 52.0±2.1 ) % ( 成人与儿童 / 青少年的HR=2.52，95%CI=1.56～2.56，P＜0.001 )[12]。尽管多达 50% 的 SS 在 2 年内局部复发，但由于SS 具有晚期复发和转移的趋势，5～10 年的临床随访是不充分的[13]，推荐长期随访超过 10 年[14]。文献已经研究过很多预后因素，包括患者年龄、肿瘤大小、使用放疗和或化疗、组织学亚型、手术切缘状态等，但只有肿瘤大小＞5 cm 的始终与不良预后相关[6]，此外，肿瘤部位也可影响预后，起源于四肢以外解剖部位的 SS 的预后更差[15]。

二、SS 的治疗进展

目前，SS 治疗手段因肿瘤分期和预后因素而异，可采取包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、细胞免疫治疗在内的个体化治疗。局部复发和远处转移也应积极治疗[16]。

1. 手术治疗：手术治疗原则与其它软组织肉瘤一般，手术切除 ( 获得适宜的阴性切缘 ) 仍是 SS 患者标准的初始治疗手段。对于无转移、T1( ≤ 5 cm )、四肢或躯干浅表部位的 SS 患者可以行局部广泛性切除或根治性切除，当手术切缘的最终病理结果为阳性时，应积极考虑再次切除以实现阴性切缘[17-18]。当 SS 出现在位置更深，不利于达到真正意义上的广泛性切除的部位如头颅、脊柱、腹腔、盆腔等时，术后复发率较高，需要手术辅以放化疗等综合治疗。切除范围需结合 MRI 结果及术中情况，术中快速冰冻病理检查可辅助判断，但是对于伴有广泛转移的患者，不宜采取截肢术而影响患者有限生存时间内的生活质量[19]。大多数转移性 SS 存在胸膜肺转移，只有少数患者发生肺外转移而没有胸膜肺转移[20]。Stanelle 等[21]对41 例伴肺转移的 SS 进行研究，发现彻底切除肺转移灶对SS 患者的生存率是有益的，尽管如此，有肺转移的患者的预后仍较差，其生存率远低于无肺转移患者，且肺部转移灶的个数与患者预后有密切关系。目前尚没有可靠的方法来检测术中残留的微小肉瘤，一些研究人员正在研发不同的方法以助于术前计划和术中边缘评估，以及识别肿瘤床内的残留[22-23]，如果这些术中成像技术可以更好地识别局部复发风险高的患者，那么这可能会使更多的患者可单独行手术治疗或者从辅助放疗中获益。

2. 放射治疗：放疗为 SS 局部控制或预防复发的重要手段。一项单机构回顾分析发现，通过手术结合放疗治疗大多数 SS 患者，患者获得良好的局部控制率 ( local control rates )，5 年和 10 年的局部控制率分别为 90% 和 88%[6]。术后放疗推荐用于切缘阳性的患者[24]。Yaser 等[25]认为控制局部无复发生存的最重要因素是切缘阴性和术后放疗，而获得切缘阴性取决于手术技巧、部位、肿瘤的大小和深度。Naing 等[26]使用 SEER 数据库对 1189 例 SS 患者情况进行回顾性分析发现，接受放疗可显著改善患者的5 年总生存率 ( overall survival，OS ) 和疾病特异性生存率( disease-specific survival，DSS )，并且在所有具有不良临床或病理特征的亚组中始终观察到这种关联，5 年 OS 提高 ( 8.4±1.0 ) % (P=0.003 )，5 年 DSS 提高 ( 7.7±1.0 ) %(P=0.015 )。Koshy 等[27]回顾性研究 SEER 数据库的6960 例四肢软组织肉瘤 ( soft tissue sarcomas，STS ) 临床资料，发现放疗可以提高四肢高级别肉瘤患者的 3 年生存率 10%，接受放疗和未接受放疗的 3 年 OS 分别为 73%和 63% (P＜0.001 )。放疗缺点是使伤口愈合并发症发生风险增加[28]，有报道提示间隔 4～5 周为减少潜在伤口并发症的最佳间隔，可减少放疗急性损伤及手术并发症的风险[29]。有报道提示对于＜10 cm 的肉瘤，可以安全地提供63 Gy 或更高剂量的放射剂量，当手术不可行或被患者拒绝时，最终的放射治疗是一种有用的治疗选择[30]。可惜的是，目前并没有大样本、前瞻性的临床研究放疗能否可给SS 患者带来生存获益，因此临床医生和放射科医生仍需在放疗前权衡放疗不良反应和局部复发的风险。

3. 化疗治疗：目前还没有针对 SS 组织学或基因组特征的全身性治疗手段。与其它软组织肉瘤相比，SS 被认为是一种相对化疗敏感的肿瘤[31]，2016 年，Vlenterie等[32]对 15 项欧洲晚期 STS 一线治疗的研究资料进行回顾分析，共 3330 例 STS 患者，包括 SS 患者 313 例。这15 项研究中有 9 项予蒽环类药物单药化疗 (n=121 )，5 项研究为予阿霉素和异环磷酰胺联合化疗 (n=112 )，3 项研究为予异环磷酰胺单药化疗 (n=42 )。结论是滑膜肉瘤患者对化疗的反应优于其他 STS 患者，但没有特异性优越的治疗方案。Spurrell 等[33]回顾性分析 104 例晚期 SS 的临床资料、治疗方法及生存情况，其中 92 例行化疗治疗，化疗方案以多柔比星联合异环磷酰胺为主，多柔比星联合异环磷酰胺反应率为 58.6%，优于任一单独给药；诊断为晚期后的中位生存期为 22 个月。

然而，( 新 ) 辅助化疗对 SS 患者的作用仍然存在争议。在所有患有局部 SS 患者中，辅助化疗并不是标准的治疗措施。Chakiba 等[34]发现无论采用影像学还是组织学反应评估，基因组复杂性和新辅助化疗反应相关性都不显著，并认为 SS 的转移复发更多地受到肿瘤生物学的影响，而不是目前在围手术期使用的药物的反应。Italiano等[35]于 2009 年使用法国肉瘤组数据库对 237 例非小儿 SS患者进行回顾性分析，作者在调整显著的预后因素后认为新辅助和辅助化疗对 OS 均无显著影响。2017 年，Ferrari等[36]发表的 1 项前瞻性临床研究中，被评为低风险 ( 肿瘤完整切除且肿瘤大小 ≤ 5 cm、任何等级或恶性等级 2、任何大小 ) 的 60 例 SS 儿童和青少年患者仅接受手术治疗，3 年 OS 和无事件生存率分别为 100% 和 90%，8 例出现局部复发，均得到有效挽救，没有患者在中位随访时间( 58 个月 ) 中发生远处转移，OS 达到 100%。作者认为在没有危及其结果的情况下，充分切除肿瘤大小 ≤ 5 cm 的 SS患儿可以避免使用辅助化疗和放疗，而不会影响其结果。

辅助化疗或新辅助化疗可能在特定情况下得到考虑。Chen 等[37]对 76 例诊断为 IIB / III 期 SS 采取手术联合辅助放疗，伴或不伴辅助化疗，其中 51 例 SS 患者接受辅助化疗，结果显示接受辅助化疗患者的 5 年疾病特异性生存率明显高于没接受辅助化疗者 ( 73%vs.31%，P=0.001 )。接受辅助化疗患者的 5 年无转移生存率明显高于没接受辅助化疗患者 ( 62%vs.19%，P=0.001 )。辅助化疗与延长转移的时间相关 (P=0.003 )。Vining 等[38]使用美国国家癌症数据库对 544 例 SS 进行回顾性分析，单变量分析显示辅助化疗与整个队列 OS 无关。在对肿瘤分期分阶段后，单变量和多变量分析显示辅助化疗都与 III 期患者延长 OS 相关。在一项 II 期临床试验中，Tanaka 等[39]对 70 例 AJCC / UICC III 期，其中 20 例 SS 患者，术前、术后均予阿霉素和大剂量异环磷酰胺化疗，总 5 年无进展生存率为 75.7%，5 年生存率为 82.6%，但化疗毒性明显，治疗方案在 74% 的病例中完成。欧洲的一项针对儿童 SS 前瞻性非随机研究中[10]，对 138 例年龄＜21 岁 SS患者根据危险分层进行综合治疗。根据美国横纹肌肉瘤协作组 ( Intergroup rhabdomyosarcoma studies，IRS ) 分组系统分为 1 组即显微镜下达到完全切除，2 组即疑似显微镜下肿瘤残留，3 组即显微镜下肿瘤残留或仅活检。低风险组( IRS 1 组、肿瘤大小 ≤ 5 cm ) 仅接受手术治疗；中等风险组 ( IRS 1 组且肿瘤体积＞5 cm 或 IRS 2 组 ) 接受 3～6 个疗程的化疗±放疗；高风险组 ( IRS 3 组或不可切除或区域淋巴结转移 ) 接受 6 个疗程的化疗+手术+放疗。化疗包括最多 4 个疗程的多柔比星联合异环磷酰胺，接着 2 个疗程的异环磷酰胺。中位随访时间为 52 个月，总的 3 年和 5 年无事件生存率分别为 81.9% 和 80.7%，3 年和 5 年OS 分别为 97.2% 和 90.7%。单变量分析显示惟一显著预后变量的是风险组类别：3 年无事件生存率分别为低风险组 91.7%，中等风险组为 91.2%，高风险组为 74.4%。

上述这些结果说明治疗前须评估化疗的益处以及对患者进行分层的重要性。化疗在特定情况下可能需要进行，例如诱导治疗以改善高风险 SS 的预后。

当 SS 出现局部复发或远处转移时，目前化疗的效果还不尽如人意，需要更好的化疗方法。曲贝替定( trabectedin ) 是一个有希望的药物，并且在 1 例晚期 SS 中观察到双侧肺转移病灶的部分消退[40]。日本的一项 II 期随机对照研究中，总共有 73 例晚期易位相关肉瘤，其中有 18 例 SS，该研究为曲贝替定与最佳支持治疗比较，显示出更好的缓解率 ( 8%vs.0% )，更长的中位无进展生存时间 ( progression-free survival，PFS ) ( 5.6 个月vs.0.9个月，HR=0.07 ) 和中位 OS ( 尚未获得比 8 个月，HR=0.42，中位随访时间 8.9 个月 )[41]。Sanfilippo 等[42]回顾性分析 61 例使用曲贝替定治疗的转移性 SS，其中有 9 例( 15% ) 出现部分缓解，19 例 ( 31% ) 出现疾病稳定。所有患者总体中位 PFS 为 3 个月，6 个月中位无进展生存率为23%，缓解患者的 PFS 为 7 个月。

依伏磷酰胺 ( evofosfamide ) 是一种溴-异磷酰胺芥子气缺氧激活的前药，在一项 STS 随机 III 期临床试验中，共有 640 例局部晚期、不可切除或转移性 STS，随机分配接受多柔比星治疗或多柔比星联合依伏磷酰胺治疗，结论是多柔比星联合依伏磷酰胺作为一线治疗并未改善 OS，然而在 SS 亚组中，共有 33 例 SS，结果显示接受依伏磷酰胺治疗的 SS 患者的 OS 得到改善，联合治疗组和多柔比星单药治疗组中位 OS 分别为 22.1 个月与 9.4 个月[43]。

4. 分子靶向治疗：在肿瘤领域，异常的信号通路和有潜力的治疗靶点被不断发现，分子靶向性药物越来越多，并在晚期 SS 中显示出良好的疗效。

2014 年发表的一项 II 期临床试验中，10 例复发或难治性 SS 给予 IGF-1R 抗体西妥木单抗 ( cixutumumab ) 治疗，发现 10 例复发或难治性 SS 均未见到客观疗效[44]。

帕唑帕尼 ( pazopanib ) 是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要通过选择性抑制血管内皮生长因子-1 / -2 / -3、血小板衍生生长因子受体 α / β、Kit 等，从而加速细胞凋亡，抑制血管生成，抑制肿瘤浸润和转移[45]。Kasper等[46]对两项欧洲癌症治疗研究组织临床研究进行回顾性分析中发现帕唑帕尼在转移性和难治性 SS 中具有活性。在一项多中心随机双盲 III 期临床研究中[47]，369 例转移性 STS 被随机分为两组，一组给予帕唑帕尼，一组给予安慰剂，其中共有 SS 44 例，研究结果显示与安慰剂相比，帕唑帕尼可显著改善 PFS ( 4.6 个月vs.1.6 个月，HR=0.31，P＜0.0001 )，但对 OS 无显著改善 ( 12.5 个月vs.10.7 个月，HR=0.86，P=0.25 )。这表明帕唑帕尼作为转移性 SS 二线治疗药物具有一定潜力。

瑞格非尼 ( regorafenib ) 是一种多激酶抑制剂，可抑制促进癌组织生长的多种酶。在法国和奥地利进行的一项随机双盲 II 期试验中[48]，182 例晚期 STS 被随机分为两组，一组给予瑞格非尼，一组给予安慰剂，其中共有 27 例SS，接受瑞格非尼治疗的患者中位 PFS 明显长于安慰剂组( 5.6 个月vs.1.0 个月，HR=0.10，P＜0.0001 )。

盐酸安罗替尼 ( anlotinib hydrochloride ) 是一种国内自主研制的小分子的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，治疗靶点包括血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和纤维生长因子受体[49]。2013 年 6 月，国内开展了盐酸安罗替尼治疗晚期 STS 的 II 期单臂多中心临床试验，166 例转移或局部无法切除的晚期 STS 根据 2∶1 的比率被随机分为安慰剂组和安罗替尼治疗组 ( 安罗替尼治疗组接受安罗替尼12 mg / 天，连续口服 14 天，停药 7 天，21 天为 1 周期 )，其中共有 47 例 SS，结果显示，SS 组的 12 周疾病无进展率为 75%，中位 PFS 为 7.7 个月，中位 OS 为 12 个月，客观缓解率 ( objective response rate，ORR ) 为 17%[50]。

阿帕替尼 ( apatinib ) 是一种抑制 VEGFR-2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长，一些小规模 (n＜35 )、前瞻性或回顾性研究表明，阿帕替尼对化疗耐受的肉瘤是有效的[51]。胡美琴等[52]对 42 例晚期 STS，随机分为阿帕替尼单药组 ( 21 例 )和阿帕替尼联合化疗组 ( 21 例 )，结果显示，阿帕替尼联合化疗组患者的疾病控制率高于阿帕替尼单药组，疾病进展率低于阿帕替尼单药组，差异均有统计学意义 (P＜0.05 )。Li 等[53]给予化疗失败的 16 例晚期 STS 阿帕替尼500 mg / 天口服，28 天为 1 个周期，结果 2 例 SS 均为疾病稳定。Xie 等[54]采用阿帕替尼治疗晚期肉瘤 56 例，其中 6 例为 SS，4 个月和 6 个月的无进展生存阳性率分别为 46.3% 和 36.5%，中位 OS 为 9.9 个月 ( 95%CI：7.6～12.2 )。这些探索性的临床研究展示了化疗失败的晚期肉瘤患者给予阿帕替尼治疗效果较好，不良反应可控。

5. 细胞免疫治疗：SS 在免疫治疗方面取得了一些进展。应特别提及的是括肿瘤-睾丸抗原 ( cancer testis antigen 1B，NY-ESO-1 )，在一项包含 46 例单相型 SS和 4 例双相型 SS 的研究中[55]，82% 的 SS 为 NY-ESO-1表达阳性，76% 的 SS 弥漫性高水平的 NY-ESO-1 表达( 2-3+，＞50% 的肿瘤细胞 )，但在其它间充质病变中很少发生。因此用基因工程的淋巴细胞治疗 NY-ESO-1 阳性的肿瘤患者很有前途。有学者设计了整合缺陷型慢病毒载体 LV305 治疗 1 例多次肺部复发的 SS 的患者，在这例患者中，LV305 诱导了强大的 NY-ESO-1 特异性 CD4+和 CD8+T 细胞反应，使用多种方法证实持续作用超过2 年，患者的症状明显减轻，肿瘤明显缩小，生活质量明显改善[56]。D’Angelo 等[57]证实了过继性 T 细胞治疗的安全性和可行性，其中自体 T 细胞经过工程改造以表达NY-ESO-1c259，这是一种亲和力增强的 T 细胞受体，识别 HLA-A2 限制性衍生肽 NY-ESO-1 / LAGE1a，并且在50% ( 6 / 12 ) 的治疗患者中表现抗肿瘤反应，所有患者在输注后存在循环 NY-ESO-1c259 T 细胞，并且在所有应答者中持续存在至少 6 个月。另一种免疫治疗方法为 SYTSSX 衍生多肽的疫苗接种，在一项研究中，共有 21 例晚期 SS 的患者给予疫苗注射接种，并给予干扰素-α 作为辅助剂，虽然 9 例显示细胞毒性 T 细胞增加，但只有 1 例转移病灶短暂缩小[58]。

三、总结

SS 是一种常见于青壮年四肢的恶性疾病，它有晚期复发和转移的倾向。目前综合治疗包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、细胞免疫治疗。SS 患者转移后的预后仍然很差，因此，需要更多国际合作组织开展多中心、开放、随机、对照临床试验，回顾性研究以及长期随访以不断优化化疗方案。对于诊断困难、治疗上有争议的患者，应定期组织具有专业诊治经验的团队进行合理的诊断，制订并实施切实可行的综合治疗措施，否则容易出现STS 初治非计划手术的情况[59]。尽管放疗增加了局部损伤的可能性，但放疗在患者综合治疗中仍发挥重要的辅助作用。自发现大多数 SS 患者存在染色体易位 SS18-SSX 融合基因以来，针对 SS 发病的分子机制以及靶向药物的研究取得了很大进展，尽管这些策略在改善 SS 预后的作用仍然有限，但是目前和未来的研究都非常有助于提高 SS 患者的生存率。