持续性疼痛引起舔舐反应的神经通路

面对伤害性刺激时，动物和人会表现出两种类型的反应。第一种反应是防止或限制伤害的反射性防御行为，这类反应最常见的例子是当手触碰高温物体时会快速缩回。当反射性防御反应无法防止组织损伤时（例如，手指被烧伤），由组织损伤所引起的疼痛会引起第二种反应，即应对反应, 例如轻舔或抚摸伤处来缓解疼痛。然而，这两种行为背后的神经回路仍知之甚少。以往研究证实，脊髓背角速激肽1型(TAC1)神经元参与痛觉行为。近日，哈佛大学医学院马秋富教授课题组在Nature杂志发文，通过对TAC1神经元定位、投射和功能的研究，阐述其参与持续性疼痛引起的舔舐应对反应。实验结果：（1）通过将Tac1Cre小鼠与tdTomato报告鼠杂交，发现TAC1Cre-tdTomato+神经元与NK1R（脊髓第I层上行投射神经元的分子标记物）大量共标。（2）TAC1神经元上行投射到哪些核团？为了回答这个问题，作者将Tac1cre小鼠于Cdx2Flpo小鼠杂交，构建Tac1Cdx2-tdTomato小鼠，以标记脊髓TAC1神经元的投射。结果发现，TAC1神经元主要投射到丘脑的室旁核(PVT)、丘脑内侧核(MTh)、外侧缰核的内侧部分(LHbm)，以及脑桥的上外侧臂旁核(PBsl)。（3）在明确TAC1神经元上行投射的核团后，研究者探讨脊髓背角中TAC1神经元的功能。在Tac1Lbx1-DTR小鼠，白喉毒素受体(DTR)表达于TAC1Cre和LBX1Flpo共表达的脊髓背角神经元。腹腔注射白喉毒素，可以特异性杀死TAC1LBX1神经元。TAC1LBX1神经元杀死后，持续性刺激并不能诱发小鼠的舔舐行为和条件性厌恶行为，表明TAC1LBX1神经元参与持续疼痛引起的应对反应。然而，TAC1LBX1神经元并不参与小鼠对持续性痛刺激的反射性防御行为。（4）此外，在脊髓层面观察到的解剖和功能分离也适用于初级感觉神经元。针对持续性痛刺激，MRGPRD+伤害感受器介导反射性防御行为，而TRPV1+伤害感受器介导舔舐等应对行为。结论：脊髓背角TAC1神经元参与持续性痛刺激引起的舔舐应对反应。该研究结果挑战了使用反射性防御行为来衡量持续性疼痛的有效性，为新镇痛药物的开发提供新思路。