非酒精性脂肪性胰腺疾病临床意义的研究进展

姚洁 徐蓉 刘歆农

扬州大学附属医院普通外科，江苏扬州 225000

【提要】 无论是胰腺的三酰甘油沉积过多，还是胰腺组织发生脂肪替代都会诱发非酒精性脂肪性胰腺疾病(NAFPD)，病理学上以胰腺脂肪浸润或胰腺脂肪变性为主要表现，而其病理生理学机制目前并不清楚。临床上常常应用影像学技术进行诊断，但国内外尚未形成统一的诊断标准或共识。近来已有多项研究表明，NAFPD与肥胖、糖尿病等代谢性疾病有关，胰腺脂肪变性会导致胰腺炎恶化，并且可能是胰腺癌的病因学因素，胰腺脂肪变性的胰腺癌患者更易发生淋巴结转移及胰腺手术后的胰瘘，提示NAFPD在以上疾病的诊断、治疗和预后判断上都有重要的临床意义，因此积极探讨NAFPD的早期诊断标准以及进行有效干预可为治疗相关疾病提供新的思路。

随着社会的进步与生活方式的改变，肥胖人群在世界各地以惊人的速度增长，目前我国成人超重(BMI≥24 kg/m2)率约为22.8%，而肥胖(BMI≥28 kg/m2)率达到7.1%。肥胖是由于热量摄入超过消耗所致的体内脂肪堆积超过正常和(或)分布异常、体重增加的状态，包括全身性肥胖和中心性肥胖。过度肥胖,尤其是中心性肥胖，很容易地导致脂肪沉积于体内，如果三酰甘油在胰腺组织中沉积过多或脂肪替代胰腺组织时，就会引起非酒精性脂肪性胰腺疾病(non-alcoholic fatty pancreatic disease, NAFPD)的发生并导致其功能受到损伤，严重时直接导致心血管疾病和胰岛素抵抗的发生，并增加恶性肿瘤的风险。目前对胰腺脂肪沉积影响健康的认识还处于初级阶段，关于NAFPD是否有害的争论仍在继续。为此，本文就近年来国内外关于NAFPD临床意义的最新研究进展做一综述。

一、NAFPD的由来及相关临床因素

当循环三酰甘油(triglyceride,TG)和游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)超过脂肪组织代谢所需时脂肪沉积在特定的器官和组织，如肝脏、胰腺、心脏等，定义为“异位脂肪沉积”。1933年Ogilive在尸检中发现肥胖个体胰腺脂肪含量为17%，而非肥胖个体胰腺脂肪含量约为9%，首次提出了“胰腺脂肪过多(pancreatic lipomatosis)”的概念。目前多用体重指数(BMI)来评估全身性肥胖，多用腰围或腰臀比值评估中心性肥胖。NAFPD的特征是胰腺内过量脂肪沉积，胰腺脂肪含量与BMI和内脏脂肪组织(visceral adipose tissue，VAT)呈正相关[1]，VAT能够更好地预测胰腺脂肪含量。但由于检测技术的限制，NAFPD很少被众人关注，并未将其作为一种独立的疾病给予足够的重视。Wu和Wang[2]确定了NAFPD和代谢性危险因素的复杂关系，高龄、高BMI、腹型肥胖、代谢性相关参数异常(糖化血红蛋白、血脂、收缩压)均和NAFPD密切相关；本课题组近来在中国扬州地区脂肪胰临床特点的研究分析中观察到，年龄增大、中心性肥胖和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是脂肪胰的独立危险因素[3]。

二、NAFPD的发病率和临床表现

目前尚缺乏大规模的流行病学数据来准确评估NAFPD的发病率,根据Pubmed最新统计显示，国内普通人群胰腺脂肪浸润发病率为16%～30.7%[4-5]，最近的一篇包含12 675个人的Meta分析显示NAFPD患病率为33%[6]。因此NAFPD在人群中的高流行率是不容忽视的。

胰腺是一个在健康人体内也含有一定脂肪量的器官，其脂肪含量通常随着年龄增长和BMI按比例增加[7]，30～40岁期间达到峰值，超过60岁时胰腺实质体积减少，但胰腺总脂肪量保持稳定，脂肪与实质的比率增加。据统计，MRI估测的胰腺脂肪在50～70岁男性中比年轻男性更多。有研究发现，胰头背部及钩突常不发生脂肪沉积，胰头前部是脂肪优先堆积的部位，也是脂肪替代最早和最严重的部位[8]。非典型局限性胰腺脂肪沉积早期大多无特殊的临床症状，随着病变的进展，胰腺大部分被脂肪组织替代后造成胰酶的释放不足，导致消化能力减弱，在高脂饮食或酒后会引起腹泻等相应症状，甚至在普通饮食下也会出现大便次数增多、不成型或腹泻等改变。这些症状在胰酶替代治疗后明显改善，提示单纯脂肪胰患者存在胰腺外分泌功能受损。

三、NAFPD与其他临床疾病的关系

1．NAFPD与肥胖：肥胖者处于全身的慢性低级别炎症状态，除肝脏及脂肪组织外，脂肪变性的胰腺组织中也可测得多种炎症因子水平的变化，故脂肪胰与机体的慢性炎症可能同样有关。有研究显示肥胖者脾源性IL-10水平降低，而脾源性IL-10可能在脂肪胰的进展中起保护性作用。Mathur等[9]报道肥胖小鼠的胰腺重量、胰腺脂肪，特别是TG和FFA均较瘦鼠显著升高，且IL-1β、TNF-α含量明显高于对照组。此外有证据表明，胰腺脂肪细胞释放的非酯化脂肪酸会加剧急性胰腺炎期间的局部胰腺损伤。近年来减重对脂肪胰及其代谢后果的影响一直是热门话题，23例接受减肥手术(胃空肠Roux-en-Y转流术和胃袖状切除术)的患者术后胰腺脂肪明显下降(14%比20%，P<0.01)。值得注意的是这种变化与体重和腹内脂肪的变化无关，糖尿病代谢手术后血糖正常的患者胰腺脂肪比例明显下降[10]。

2．NAFPD与NAFLD：肝脏疾病也是NAFPD的病因之一。多项临床研究表明，NAFPD患者的NAFLD患病率及NAFLD患者的胰腺脂肪含量均高于健康对照者，胰腺脂肪含量与肝脏脂肪含量呈正相关。此外，伴有胰腺脂质沉积的脂肪肝患者的肝脏病变和纤维化程度较单纯性脂肪肝患者更为严重。且NAFLD可能进展为肝硬化、肝癌。可见脂肪胰和NAFLD密切相关，肥胖可能是连接两者之间的纽带。

3．NAFPD与糖尿病：全世界大约有3亿4700万人患有糖尿病，且患者数仍在不断增加。糖尿病患者的胰腺脂肪量大于糖尿病前期患者[11]，且随着糖尿病的持续时间而增加。动物研究表明，脂肪沉积在胰腺会引起胰腺β细胞功能障碍[12]，胰岛素分泌不足。Tushuizen等[13]应用质子磁共振光谱法对12例2型糖尿病男性患者和24例年龄和BMI都相符的非糖尿病男性健康对照者胰腺脂肪含量与胰岛β细胞功能的关系进行比较，发现脂肪胰患者的胰岛β细胞功能较健康对照者下降。Heni等[14]研究表明胰腺脂肪含量与胰岛素分泌量呈负相关。而糖尿病前期患者胰腺脂肪沉积和胰岛素分泌无关，却会导致糖尿病前期向2型糖尿病转化。但van der Zijl等[15]通过招募64例有2型糖尿病家族史的超重人群，并使用金标准高葡萄糖钳夹技术进行分析，发现胰腺脂肪沉积和胰腺β细胞功能无关。

4．NAFPD与代谢综合征：现代人久坐的生活方式和高热量饮食导致代谢综合征的流行率逐年上升，它不仅与糖尿病、心血管疾病和脑血管意外息息相关，也会导致NAFLD从而影响肝脏。最新研究表明代谢综合征在胰腺脂肪浸润组中相关参数的数量多于无胰腺脂肪浸润组，分别为(2.5±1.1)和(1.4±1.2)，差异有统计学意义(P<0.01)；在肥胖儿童中脂肪胰同样增加了代谢综合征的风险(OR:11.40；95%CI: 2.69～48.22)[16]。

5．NAFPD与炎症：(1)急性胰腺炎(AP)：胰腺间质脂肪组织可分泌瘦素、TNF-α和IL-1 等促炎细胞因子，增加患者AP的易感性，合并NAFPD的AP患者发生重症AP的风险明显提高，胰腺坏死和局部并发症的发生概率增加，多器官功能衰竭的死亡率达到30%[17]。Smits和van Geenen[18]研究明确指出胰腺脂肪沉积和胰腺炎严重程度密切相关。特别是与脂肪相邻的胰腺组织最早发生损伤，且距离越近的胰腺组织损伤越严重，其原因可能为脂肪代谢产生的游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)对胰腺细胞的生物毒性作用。因此运用脂肪酶抑制剂可能可以防止AP恶化。(2)慢性胰腺炎(CP)：NAFPD与CP的关系比较复杂。单纯酒精性脂肪胰腺疾病并没有炎性反应的证据，CP相关分子(羟脯氨酸含量、α-SMA和环氧合酶-2)均未被激活，Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)-NF-κB炎性反应通路未活化。与非酒精性胰腺疾病不同，酒精性胰腺疾病仅在胰腺腺泡细胞内见脂滴沉积，不存在AP易感性。亦有研究认为，胰腺腺泡细胞或胰岛细胞内脂滴沉积是间质脂肪浸润的前期病变。因此非酒精性与酒精性胰腺疾病是否因脂肪浸润部位差异导致与炎性反应的关系不同尚需进一步研究。目前国内外对脂肪胰患者的CP发生情况尚缺乏大规模的流行病学调查，仅为个案报道。有大量脂肪泻和明显消瘦的成年患者，腹部CT提示胰腺有严重的脂肪变性，给予胰酶和西咪替丁治疗后脂肪泄和消瘦症状均明显减轻。

6．NAFPD与胰瘘：NAFPD可通过增加胰十二指肠切除术后胰瘘发生率影响其预后。胰腺脂质沉积会导致胰腺癌术中出血增多及术后发生胰漏。通过比较胰腺术后发生与未发生胰瘘患者的胰腺脂肪含量，发现术后发生胰瘘患者胰腺脂肪含量高于未发生者。胰瘘患者胰腺的组织病理学检查显示，胰腺内大量脂肪细胞浸润，提示脂肪胰可能和胰腺术后胰瘘发生有关。另外，Rosso等[19]进行的111例样本量的前瞻性研究表明，胰腺脂肪含量>10%与胰十二指肠切除术后胰瘘的发生相关。

7．NAFPD与胰腺癌：虽然目前越来越多的证据表明代谢的异常和肿瘤的发生密切相关，但对于NAFPD与胰腺癌相关性的研究有限。肝脏和胰腺有着相同的胚胎起源，是否脂肪胰也会像NAFLD一样诱导癌症的产生值得进一步研究。多项研究表明NAFPD会增加胰腺癌或上皮内瘤变的风险，这可能与患者体内脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子和氧化应激有关。并且存在胰腺脂肪变性的胰腺癌患者更易发生淋巴结转移，且术后生存时间更短。胰腺脂肪的累积及FFA可导致促炎因子的释放，改变了胰腺肿瘤细胞的微环境，促进了肿瘤细胞的播散，导致胰腺癌的预后变差，因此胰腺脂肪变性的胰腺癌患者的整体预后也低于不存在脂肪变性的胰腺癌患者。Rebours等[20]证实了胰腺脂肪与胰腺上皮内瘤变之间的关联，但未提及BMI和胰腺上皮内瘤变数量之间的增量关系，这提示胰腺脂肪在胰腺肿瘤发生中可能具有独立作用。

四、NAFPD的发病机制

NAFPD的发病机制不明，可能与高脂饮食、肥胖、炎症反应、氧化应激等多种因素有关，是多因素相互关联、共同作用的结果。高脂饮食是肥胖发生的高危因素，可引起全身脂肪堆积，从而促进脂肪在肝脏、胰腺等器官的异位沉积，导致NAFPD的发生。给予小鼠长期的高脂饮食可诱发胰腺小叶内和小叶间脂肪聚集、炎症细胞渗透及胰腺纤维化，从而破坏胰腺的正常结构。Fraulob等[21]研究表明高脂饮食小鼠的胰腺重量和脂肪含量更大，且出现胰岛素抵抗。此外，与非酒精性脂肪肝相似，慢性炎性反应可增加非脂肪组织内关键生脂基因固醇调节元件结合蛋白1C(Sterol regulatory element-binding protein 1C, SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪组织内关键脂解基因TG脂肪酶和激素敏感脂肪酶的表达，从而促进非脂肪组织的脂质合成，增加脂肪组织的脂肪分解，降低脂肪组织脂肪储存能力，最终导致异位脂肪沉积的发生。Sanderg等[22]发现当葡萄糖浓度≥10 mmol/L时会显著上调胰岛 细胞内SREBP-1c mRNA表达，增强其活性，故胰岛细胞内的脂质沉积可能与SREBP-1c表达改变密切相关。氧化应激也是可能的机制之一，高脂饮食喂养的雄性Wistar大鼠胰腺腺泡及胰岛细胞出现明显的萎缩及空泡样变性，胰腺组织NF-κB p65、细胞间黏附因子(intercellular adhersion molecule, ICAM)-1、TNF-α和α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)基因表达水平均高于正常饮食大鼠。考虑长期高脂饮食所致的胰腺组织细胞损伤与胰腺组织内氧化应激增强有关。氧化应激增强继发于脂质代谢异常和胰腺微循环障碍，其分子机制可能与NF-κB活化及其下游调节分子ICAM-1等的过表达有关。

五、NAFPD的临床诊断与治疗

NAFPD诊断的金标准为病理组织学检查，但由于人体组织常难以获取，且脂肪胰时脂肪分布不均匀，胰腺组织学检测可能由于取材部位的限制，不能反映整个胰腺的脂质沉积和(或)浸润情况，所以常规获取胰腺活检(如EUS-FNA)来评估脂肪浸润并不是临床验证的方法。且目前NAFPD仍未形成统一的量化诊断标准。临床上多通过影像学检查进行诊断。(1)超声：腹部超声诊断脂肪胰，多采用与肝脏、肾脏皮质、脾脏或肠系膜上动脉回声相比的方法，正常胰腺的回声通常类似于肝脏或稍强，而NAFPD在腹部超声下的表现主要为胰腺实质的弥漫性强回声，可伴有胰腺饱满，边缘模糊。然而当胰腺实质组织发生纤维化时可呈相对低回声。多项研究表明脂肪沉积是胰腺回声增强的主要决定因素，年龄增长和体脂含量也是胰腺回声增强的因素。虽然超声检查主观性强，不能对脂肪含量进行定量检测，且超声无法辨别脂肪沉积和胰腺纤维化，但超声具有无创、简便、快捷、可重复等独特优势，应用该技术估测胰腺脂质含量仍然是运用最为普遍的影像学诊断技术。(2)CT：与正常胰腺实质相比，胰腺脂肪在CT中呈低密度影，胰腺实质密度均一减低，可见不均匀小片状或点状低密度影，胰腺边缘呈凹凸不平改变，腺体实质内脂肪组织增多可见脂肪间隔，腺体萎缩变小，导致胰腺实质密度明显低于同层面脾脏而等同于肾脏。CT检查可通过CT值的改变来计算胰腺内脂肪面积并以此评估胰腺脂肪沉积范围,或者通过亨氏单位(Hounsfield units，Hu)对胰腺脂肪含量进行定量。有研究报道，CT测定的胰腺脂质含量与组织学检查结果明显相关。螺旋CT因检查时间短，且时间、空间及密度分辨率均较高，在显示胰腺的形态大小及细微结构改变时有明显优势，根据脂肪组织的CT值为负值这一特征性再结合相关检查即可做出明确诊断。(3)MRI：近年来MRI技术发展迅速可对胰腺内的脂肪进行量化分析，观察其成分及其代谢改变，已广泛应用于NAPFD的研究。其中MRI质子密度脂肪含量测定(magnetic resonance imaging-proton density fat fraction,MRI-PDFF)是一种估计胰腺、肝脏等内脏脂肪含量的新方法，能对胰腺的脂肪沉积情况提供准确可靠的量化分析。Wong等[23]研究表明采用脂-水MRI和MRI-PDFF评估685位华人健康志愿者的胰腺脂肪含量，其中90%为1.8%～10.4%，并将10.4%作为脂肪胰的诊断临界值。目前多种MRI技术可用于胰腺脂质含量的测定，如MRI化学位移成像(magnetic resonance imaging-chemical shift imaging, MRI-CSI)、三维脂-水MRI、磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、最小二乘法迭代分解非对称性水脂分离技术(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetric and least-squares estimation，IDEAL)等。长期以来MRS一直被视为非侵入性胰腺脂肪量化的金标准，且敏感性和精确性最高。然而因胰腺体积较小，检测过程中可能由于呼吸运动导致不能准确定位胰腺组织，周围脂肪组织进入敏感区，导致出现检测误差。与MRS相比，MRI-CSI可快速、简便地测定胰腺脂质，在一次屏气中即可完成检测，可减少呼吸运动对检测结果的影响。IDEAL技术为非对称性三点式Dixon技术，采用迭代最小二乘法准确估算图像内每个像素的相位值，最后可得到精确的水脂分离图像，适用于评估胰腺等整个器官的脂肪含量。这种测量方式是准确且可重复，已经在动物模型中对照组织学进行了验证。

目前关于NAFPD的治疗尚无共识和指南，有研究表明，运动及生活方式改善使体重下降后，与NAFPD相关的胰岛素抵抗减少，胰腺脂肪体积和脂肪酸摄取量下降。因此通过减肥可以减少胰腺的脂肪沉积，减少胰岛素抵抗[24]。此外动物实验表明，曲格列酮、替米沙坦联合对于胰腺脂肪浸润的治疗是有效的[25-26]。最近一项研究表明小檗碱和肉桂酸可通过减少脂肪生成和增加脂肪酸氧化抑制细胞内脂质蓄积[27]。

综上所述，NAFPD与肥胖、糖尿病等代谢性疾病有关，胰腺脂肪变性会导致胰腺炎恶化，胰腺脂肪变性的胰腺癌患者更易发生淋巴结转移及胰腺手术后的胰瘘。NAFPD在上述疾病的诊断、治疗和预后判断上均有潜在价值，不仅可成为如糖尿病、胰腺炎等早期干预的指征之一，而且可能是胰腺外科手术和术后并发症的标志物以及代谢综合征伴严重代谢紊乱的预后标志。未来对NAFPD的正确认识以及发病机制、影响因素及对人类健康影响等诸多问题的阐明需要更多临床及基础研究数据的积累，开展大规模、多中心的单项及对比研究，让糖尿病、胰腺炎及胰腺癌的早期诊断及有效预防成为可能，进而改变这一类患者最终的临床转归。

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突