脑微出血及其与抗栓治疗的研究进展

曹红玉综述，胡文立审校

脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的一种亚型，是脑组织微量渗血或含铁血黄素沉积的一种出血倾向的病理状态，一般无明显的临床表现和体征，容易被忽视。随着梯度回波T2加权成像(GRE-T2WI)和磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)的广泛应用，CMBs的检出率越来越高。目前的研究表明，CMBs与脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)、卒中后出血转化和其他神经系统疾病(如阿尔茨海默病、脑淀粉样变等)以及总体死亡率风险增加有关，因此，越来越多的临床医师开始关注CMBs患者使用抗栓药物的安全性问题。本文从CMBs的流行病学、危险因素及发病机制、影像表现及分级等方面进行综述，并对CMBs与抗栓治疗的相关性研究进展进行介绍，以期为伴有CMBs的卒中患者的合理抗栓治疗提供依据。

1 CMBs的流行病学

目前基于人群的CMBs患病率研究发现，不同人群CMBs患病率不同。在健康人群中，CMBs的患病率约3%～15%;在患有神经系统疾病(如阿尔茨海默病、ICH、缺血性卒中、脑淀粉样血管病等)人群中，CMBs的患病率可高达83%～94%[1]。另外，CMBs的患病率与年龄正相关。鹿特丹研究发现，年龄≥80岁的人群CMBs患病率约是45～50岁人群的6倍，随访3 y后，CMBs的发病率由24%增加到28%[2]。随着影像技术的发展，CMBs的检出率越来越高，当前CMBs的患病率显然高于既往文献中的报道。因此，在高CMBs患病率的情况下，明确伴有CMBs的患者抗栓治疗的安全性具有很大的临床意义。

2 CMBs的危险因素及发病机制

目前CMBs的发病机制尚不明确，除年龄危险因素外，有学者总结了CMBs其他可能的危险因素[3]：(1)病理学因素：①高血压：高血压主要影响深部或幕下区域CMBs的发生发展，高血压(尤其是高收缩压)可造成血管内皮损伤,进而导致脑内小动脉发生玻璃样变和纤维化，血管平滑肌细胞和弹力纤维缺失，最终导致微小血管破裂出血，形成CMBs。②脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)：CMBs可能与痴呆患者脑淀粉样蛋白沉积有关，这可能是因为血脑屏障(blood brain barrier，BBB)通透性改变导致脑组织或血管周围间隙淀粉样物质沉积，继而发生一系列炎症反应，造成血管破裂，从而形成CMBs。同时，载脂蛋白E对淀粉样β蛋白在血管周围间隙的沉积也起着重要的作用。③血管内皮功能紊乱：在CSVD中，炎症因子激活单核细胞/巨噬细胞，导致血管内皮细胞功能障碍，进一步导致局部血流量减少、BBB通透性增高、小血管壁破坏，最终形成CMBs。④心房颤动(atrial fibrillation，AF)：有研究发现，AF患者CMBs的发病率较高，基线CMBs的存在增加了AF患者CMBs的发生率和卒中后出血转化风险[4]，但是目前缺乏关于其机制的研究。(2)药物：长期使用改变血液流变特性的药物如抗栓药物、他汀类药物与CMBs的发生有关。(3)基因：基因的多态性与CMBs的产生相关，但CMBs是一种具有许多致病因素的复杂疾病，遗传因素可能作用不大。(4)其他:炎症、氧化应激等也参与CMBs的发生发展。

3 CMBs的影像表现及分级

3.1 CMBs的影像表现 CMBs具有以下影像特点[5]：(1)GRE-T2WI/SWI上表现为圆形或椭圆形低信号；(2)相应部位CT、核磁T1、T2序列上无异常信号；(3)具有图像浮散效应，即CMBs在影像上的病灶比实际的含铁血黄素沉积区域大；(4)排除钙化/铁沉积、出血性转化、小血管流空信号、外伤所致弥漫性轴索损伤等。由于影像学不同参数的影响以及图像浮散效应，CMBs的大小并没有明确规定，既往研究中最常用的标准是直径2～5 mm，最多不超过10 mm。

3.2 CMBs的分级 目前临床上对CMBs的评价方法主要有CMBs解剖学评分量表(the microbleed anatomical rating scale ，MARS)[6]和CMBs观测量表(the brain observer microbleed scale，BOMBS)[7]。MARS具体评估了不同解剖部位CMBs的分布情况，有助于区分CCA和高血压相关的小血管病，但其未区分CMBs的大小；而BOMBS对CMBs的大小进行了区分，却未将CMBs细分至具体的脑叶，二者互为补充。CMBs的严重程度通过计数全脑CMBs的总数来分级，既往研究中根据具体情况分级各有不同[8～10]：0级无CMBs;1级1～4个CMBs不等;2级2～9个CMBs不等;3级≥5～10个CMBs不等。一般当CMBs≥10个时即为重度CMBs。通过上述评价方法，可明确CMBs的部位和数目，有利于了解CMBs的病情并进一步拟定治疗方案。

4 CMBs与抗栓治疗的关系

4.1 CMBs与抗血小板 在卒中人群中，CMBs发病率较高，抗血小板治疗是脑卒中不可或缺的治疗手段，ICH仍然是抗血小板治疗具有破坏性又无法预测的严重并发症，但是抗血小板药物与CMBs的发生发展是否有关目前仍存在争议，CMBs是否增加抗血小板药物的出血风险还不明确。目前研究发现，抗血小板治疗与CMBs之间的关系和不同人群有关。健康老年人使用阿司匹林与CMBs没有明显的联系，无卒中病史患者使用氯吡格雷与CMBs发生率及数量有关；缺血性卒中/ICH患者使用阿司匹林与CMBs,尤其是多发CMBs密切相关，但是ICH患者使用氯吡格雷、西洛他唑与CMBs无关[11～14]。另外，抗血小板治疗的出血风险与CMBs的部位和数量有关，高度提示CAA的大量脑叶CMBs患者以及伴有多发CMBs的缺血性脑卒中/TIA患者使用抗血小板药物，可能会显著增加ICH风险[12]。Lau等[10]对既往研究回顾分析发现，CMBs<5个的非心源性栓塞缺血性卒中/TIA患者可合理地使用抗血小板药物，但对于≥5个CMBs的患者，鉴于早期缺血事件高风险，以及远期ICH高风险，在卒中1 y后可能需要暂停抗血小板药物。尽管大量横断面研究显示脑卒中患者，尤其是ICH患者使用阿司匹林会增加CMBs风险，但是纵向研究显示，CMBs的发生发展主要与时间推移有关，与抗栓治疗无关[15]。此外，抗血小板治疗与CMBs之间的关系可能还受种族因素影响，亚洲国家的卒中患者抗血小板治疗与CMBs显著相关，而欧洲国家卒中患者抗血小板治疗与CMBs无明显相关性[11]。除此之外，一项中国的研究发现，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷治疗高危TIA或者轻型卒中患者并未增加CMBs风险，CMBs的发生发展主要与其基线水平有关[16]。

基于目前的研究数据表明，CMBs的发生发展主要与基线水平密切相关，有单个或少量CMBs的健康人和缺血性卒中患者使用抗血小板药物整体而言是安全的，TIA和轻型卒中患者短期内使用双抗并不会增加CMBs风险。但是，对于多发性CMBs，尤其是高度怀疑CAA的患者，应谨慎使用抗血小板药物。然而，既往研究普遍存在样本量较小、未校正其他影响CMBs的因素等问题。另外，CMBs是否会增加远期ICH风险、CMBs患者抗血小板药物相关出血风险的临界点是否存在，这些问题目前仍不清楚，仍需要进一步研究。

4.2 CMBs与抗凝 随着人口老龄化的加剧，中国的AF相关卒中/TIA患者明显增加，使用维生素K拮抗剂或新型口服抗凝剂可以有效预防AF患者缺血性卒中的发生，然而，与该治疗相关的症状性颅内出血仍然是不可预测的严重并发症。有研究发现，在AF相关的缺血性卒中患者中，CMBs患病率高达30%[4]。由于这些患者可能具有更高的ICH风险，从而使平衡偏离治疗效益，因此，人们不免担忧这些患者抗凝治疗的安全性。

4.2.1 传统口服抗凝药(华法林)与CMBs的相关性 目前研究发现，高龄、基线CMBs的存在以及脑白质疏松严重程度与华法林使用者CMBs的发生发展有关[17]， 基线CMBs≥5可能会使伴有AF的缺血性卒中患者未来ICH风险增加[4]。Akoudad等[18]发现，与非使用口服抗凝剂者相比，口服抗凝剂使用者的深部/幕下CMBs的患病率更高，并且，较大的INR值变异性与CMBs较高的患病率相关。最近一项大型观察性研究发现，CMBs的存在是症状性ICH的独立危险因素，AF患者在近期IS/TIA发作后进行抗凝治疗应注意出血风险[19]。

4.2.2 新型口服抗凝药与CMBs的相关性 由于新型口服抗凝药克服了传统口服抗凝药的缺点，ICH风险较低，越来越受临床医师和患者的青睐。新型口服抗凝剂分为两大类：直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂。Purrucker等[20]通过比较服用新型口服抗凝剂的缺血性卒中患者(290)与ICH患者(61)发现，二者具有相似的临床特征，但是服用新型口服抗凝剂的ICH患者CMBs发病率更高，CSVD负担更重。然而，最近一项前瞻性研究发现，在中国AF患者中，新型口服抗凝剂暴露时间与CMBs的患病率和负担无关[21]。

目前伴有CMBs的AF患者抗凝治疗的安全性仍无定论，多发性CMBs可能会增加抗凝治疗的出血风险，尤其是CAA患者应谨慎使用抗凝药物。与传统口服抗凝剂相比，新型口服抗凝剂安全性可能更高，但是长期使用抗凝剂是否会增加CMBs患者的出血风险仍不清楚。尽管目前的研究表明CMBs在一定程度上可能会增加出血风险，但是CMBs患者抗凝治疗的出血风险是否超过治疗效益还不明确，因此还需要更多研究进一步明确CMBs患者抗凝治疗的风险-效益的评估。

4.3 CMBs与溶栓治疗 尽管静脉溶栓(intravenous thrombolysis，IVT)是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的有效治疗方法，但仍有2.4% ～10%的患者在溶栓后24 h～36 h内发生自发性颅内出血(sICH)[22]。目前的研究发现，中重度脑白质高信号可能增加IVT后sICH风险[22]，那么，CSVD 的另一亚型CMBs是否会增加AIS患者IVT后的出血风险呢？目前研究表明，高负担CMBs(>5～10个CMBs)的AIS患者IVT后ICH风险明显增加，并且溶栓后3～6个月功能预后不良[9,22]。一项纳入100例IVT的AIS患者的研究发现， IVT后出现ICH的患者(7%)仅占有CMBs患者(42%)的1/6，说明通过CMBs预测ICH的敏感性很低(14%)[23]。Turc等[24]研究发现，CMBs的存在及部位与溶栓后sICH无关。由于既往研究中高CMBs负担患者样本量小，溶栓后sICH/ICH发生率低，因此，对于伴有多发CMBs的AIS患者溶栓后的出血风险是否高于获益仍然没有可靠的定论，不应将CMBs作为AIS患者IVT的禁忌证。另外，既往研究未除外IVT后24 h血压、服用具体抗栓药物等影响CMBs及ICH风险的因素，因此，还需要进一步研究阐明CMBs与溶栓后ICH/sICH的相关性。目前现有的临床条件，在没有MRI的情况下识别CMBs负担也存在挑战。

5 总结与展望

随着影像学的发展，CMBs检出率越来越高，目前年龄和高血压是普遍认可的最重要的危险因素。老年人出现CMBs应该结合年龄考虑，在一定年龄阶段，单发的CMBs可能是正常现象，而对于多发的CMBs，应警惕其出血风险。目前的研究表明，多发CMBs可能增加抗栓治疗出血风险，但是目前关于CMBs患者抗栓治疗的风险-效益平衡还不明确，仍需大量研究来进一步明确导致IS患者ICH风险与效益平衡的CMBs负荷，从而最大程度减少抗栓治疗的出血风险。