全身化疗在直肠癌（新）辅助治疗中的最新进展
——从内科的角度看

应杰儿 韦青

2004年德国AIO-94研究奠定了目前直肠癌新辅助治疗-同步放化疗的标准[1]。这种治疗模式将直肠癌的局部复发率降至4%左右，但是远处转移率仍有20%～30%。如何减少直肠癌远处转移是近年来研究的重点。全身化疗是目前减少远处转移的重要手段，本文从内科的角度对全身化疗在直肠癌（新）辅助治疗中的最新进展作一阐述。

1 化疗的作用

在直肠癌（新）辅助治疗中，化疗的作用主要有两个方面：（1）作为放疗增敏剂，增加放疗作用；（2）消灭循环中的微转移，预防疾病进展和远处转移，最终达到增加无病生存时间（DFS）和总生存期（OS）的目的。

2 化s疗作为放疗增敏剂

CAO/ARO/AIO-94研究确立了5-氟尿嘧啶（5-FU），特别是静脉滴注5-FU作为同步放化疗经典用药的地位[1]。X-ACT研究证实5-FU的前体药物卡培他滨可替代5-FU[2]。基于奥沙利铂对晚期结直肠癌的疗效以及其放疗增敏的特性，首先被进行广泛研究。最初CAO/ARO/AIO-94研究结果显示，增加奥沙利铂可提高获益[1]。但是，法国 ACCORD-12 研究（n=598）、美国NSABPR-04研究（n=1 156）、意大利STAR-01研究（n=747）、欧洲 PETTAC-6研究（n=1 094）结果表明，虽然有效性不尽相同，但加入奥沙利铂会增加毒性[3-6]。NSABP R-04研究（n=1 156）显示，加入奥沙利铂并不能提高病理完全缓解率（pCR）、接受保留括约肌手术患者的比例、生存以及局部控制率，但与3～4级毒性反应相关（P＜0.01）[6]。PETACC-6研究在卡培他滨为基础的放化疗中引入奥沙利铂（每周50mg/m2），并在术后辅助化疗中引入CapeOX方案，以期能增加放疗敏感性，减少远处转移，提高DFS；其主要研究终点是3年DFS。2014年美国临床肿瘤学会会议上公布了PETACC-6研究的主要结果，对1 000余例Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者每周予小剂量奥沙利铂，并不能提高pCR（12.0%vs 14.0%），也不能改善3年DFS率（74.5%vs 73.9%）。2018年美国临床肿瘤学会会议上再次公布PETACC-6研究的长期生存随访数据，仍是阴性结果。对照组与试验组5年局部复发率分别为8.7%、6.0%，5年DFS率分别为71.3%、70.5%，7年DFS率分别为66.1%、65.5%；5年OS率分别为83.1%、80.1%[7]。在后续亚组分析中可以看到，临床分期、肿瘤下缘距肛缘位置等因素与DFS及OS无关；仅在非德国人群（两组各约180例）中看到5年DFS有所改善，从 67.0%提高到 75.7%（HR=0.65，P＜0.05），但原因尚未明确[7]。总体来看，奥沙利铂在新辅助治疗中被认为增毒但不增效。

在直肠癌新辅助治疗中，伊立替康也被尝试着与放化疗结合应用。RTOG 0012研究结果显示，5-FU联合伊立替康的pCR为28.0%[8]。RTOG 0247研究将104例局部晚期直肠癌患者随机分成伊立替康组与奥沙利铂组，4～8周后行根治切除术。初步研究结果显示，伊立替康与奥沙利铂的毒性类似，伊立替康组pCR仅为10.0%，低于奥沙利铂组的21.0%[9]。英国一项研究将600例高危局部晚期直肠癌患者随机分为放疗+卡培他滨组与放疗+卡培他滨+伊立替康组，每周60mg/m2，共4次；该研究结果可能影响未来的指南。我国一项评估卡培他滨+/-伊立替康在UGT1A1基因驱动下局部进展期结直肠癌新辅助治疗中疗效及安全性的随机Ⅲ期试验正在进行中，预计纳入360例患者。可见，基因检测指导下的临床实践并不遥远。

无论如何，目前主流观点认为奥沙利铂并不能明显提高疗效。关于伊立替康及靶向表皮生长因子受体抑制剂和抗血管内皮生长因子药物，也缺乏高质量的临床Ⅲ期研究报道，其疗效及安全性仍需进一步研究明确。

3 辅助化疗的作用

现有指南共识推荐，无论Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者手术病理结果如何，接受新辅助放化疗和手术后应予以5-FU为基础的辅助化疗[10]。这一推荐源于结肠癌辅助化疗获益的外推。但是直肠癌辅助化疗的直接证据有限，且生存结果又不一。目前只有4项随机研究探讨了新辅助放化疗后行辅助化疗的有效性[11-14]。最近关于这4项研究的Meta分析结果显示，含5-FU的化疗并不能改善远处复发、OS和DFS；亚组分析显示可改善近端肿瘤（肛缘上 10～15cm）的 DFS（HR=0.59，95%CI：0.40～0.85，P＜0.05）和远处转移（HR=0.61，95%CI：0.40～0.94，P＜0.05）[15]。虽然Meta分析结果并未显示出术后辅助化疗的生存优势，但考虑到一些潜在因素（包括术后辅助化疗依从性差等）对上述结果可能存在影响，因此尝试去除偏倚重新分析，结果发现25.0%～30.0%的患者本应化疗却未化疗，使用化疗时5-FU剂量较结肠癌辅助化疗剂量减少30%。举例来说，相比结肠癌中的12个周期，EORTC研究只有4个周期的辅助化疗[16]。此外，仅PROCTOR-SCRIPT研究中的患者是在术后6周内接受化疗，而EORTC 22921研究和CHRONICLE研究分别允许患者在10、12周后接受化疗。既往Meta分析结果显示，每延迟辅助化疗4周可使病死率增加14.0%[17]。最近Xu等[18]研究结果显示，新辅助放化疗和全直肠系膜切除术后予辅助化疗，能改善所有分期直肠癌患者的OS，其中生存获益最大的是pCR患者；但只有32%适合辅助化疗的患者接受了治疗，其中老龄、并发症对辅助治疗的影响最大，因此需改善患者康复状态及体力状态以增加治疗依从性。ADORE研究探讨了在5-FU为基础的放化疗中，奥沙利铂对于术后分期仍为ypⅡ～ypⅢ期的直肠癌患者辅助化疗的作用。2014年总体研究结果是阳性的，直肠癌术后辅助治疗FOLFOX方案较5-FU单药能改善3年DFS率（71.6%vs 62.9%）和OS率（85.7%vs 95.0%）。2018年美国临床肿瘤学会会议上更新了ADORE研究6年随访生存数据，两组6年DFS率分别为68.2%、56.8%（HR=0.63）；进一步分析发现，主要是ypⅢ期患者的DFS率获益（63.2%vs 48.3%，P＜0.05）；在ypⅡ期患者中，两组DFS率分别为77.8%、69.5%（P＞.05）[19]。

尽管证据不够充分，但目前指南仍推荐接受过新辅助放化疗的患者进行辅助化疗。化疗顺序是目前研究的热点，即完全新辅助治疗（TNT）。

4 TNT

鉴于术后辅助化疗的弊病，进一步优化三联疗法（将全身化疗放在传统新辅助放化疗之后或之前），以尽早消灭微转移，改善治疗耐受性，确保术前有效的治疗；此外，TNT还可能改善肿瘤治疗反应，潜在增加括约肌保留手术机会，保证计划中的化疗在术前完成[20]。一种方式是全身化疗在放化疗之前，称为诱导化疗；若在放化疗之后，称为巩固化疗。另一种方式是“三明治”联合化疗，是在新辅助放疗前进行诱导化疗、放疗期间同期化疗以及放疗结束后等待手术期间进行巩固化疗的联合化疗方式。

关于诱导化疗，因为在新辅助放疗前，通常需要2周甚至更长时间来对放疗进行评估和计划制定。在这段放疗前的等待期，可予额外的诱导化疗来争取获得更好的肿瘤退缩。早前一项英国Ⅱ期临床研究纳入的105例经MRI检查为高危局部晚期直肠癌的患者，经CapeOX方案诱导化疗4个周期及同步放化疗后，R0切除率为88.6%，pCR为20.0%，3年PFS及OS率分别为68.0%、83.0%[21]。因此，研究者认为直肠癌术前放化疗前加入诱导化疗是值得推荐的，近期及远期的临床效果令人满意，且安全性尚好。西班牙的GCR-3Ⅱ期临床研究将108例患者随机分成两组，放化疗前或术后应用4个周期的CapeOX方案化疗，结果显示两组患者pCR、局部复发率、远处复发率、DFS和OS均相似；但与标准方案相比，放疗前予诱导化疗的患者3～4级毒性反应发生率更低（19%vs 54%，P＜0.05），依从性更好（完成 4个周期化疗的患者比例：94%vs 57%，P＜0.05）[22]。2017 年美国纪念斯隆凯特琳癌症中心在美国临床肿瘤学会会议上发表了关于TNT的回顾性研究结果，该研究将628例入组患者分为TNT组（n=308）和对照组（n=320），TNT组接受FOLFOX或CAPOX方案诱导化疗后再行同步放化疗。结果显示OS无明显改善，但是TNT组临床完全缓解率（cCR）有所提高（92%vs 79%），最终有22%的患者免除了手术治疗，而对照组仅6.0%的患者接受非手术治疗[23]。虽然目前尚无更大样本的Ⅲ期前瞻性临床试验来获得更有意义的局部及远期生存获益，但对未来术前治疗方案的研究仍有启发作用。

同期放化疗结束后，患者需等待6～8周再行手术切除。那么在这期间能否进行巩固化疗，争取进一步根除放疗残存肿瘤细胞，降低围手术期转移风险呢？2015年ASTRO研究（非随机对照临床Ⅱ期研究）支持该观点，该研究将患者分为4组，第1组患者放化疗后等待6周直接行手术切除，其余3组分别在间隔期予2、4、6个疗程的FOLFOX6方案化疗，结果显示第1组pCR为18.0%，随着疗程延长而依次递增，第4组pCR为38.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）；延长间隔期化疗会延长手术时间，但手术相关并发症发生率并未明显升高[24]。Francois 等[25]、Tulchinsky 等[26]、Kalady 等[27]、Garcia-Aguilar等[28]研究结果提示，延长间隔期化疗可提高患者pCR。Bujko等[29]一项Ⅲ期临床试验表明，延迟手术的短疗程放疗+3个周期FOLFOX化疗在局部复发、远处转移、OS和术后并发症等方面，与延迟手术的长疗程同步放化疗相当，但总体上提高了OS，降低了毒性反应发生率；该研究倾向于延迟手术的短疗程放疗。正在进行的RAPIDO临床试验将进一步明确化疗的作用。

“三明治”联合化疗结合了同步放化疗对肿瘤退缩的效果，以及诱导化疗和巩固化疗对全身微转移灶控制的优点，有望进一步提高pCR，减少复发和远处转移。为探索“三明治”联合化疗在直肠癌术前放化疗中的作用，中山大学开展了一项单中心的Ⅱ期临床试验，即在放疗前予第1个疗程XELOX方案诱导化疗，放疗期间进行第2、3个疗程化疗，在等待手术的间隔期予第4个疗程巩固化疗；近期结果显示pCR为42.2%，全部患者完成了计划的化疗及放疗剂量，耐受性良好，无死亡事件发生。鉴于其良好的近期疗效，该研究的长期生存结果值得期待。累积证据显示，新辅助化疗安全、可行。美国国立综合癌症网络指南支持应用新辅助化疗，尤其是大块型局部晚期直肠癌。

5 单纯新辅助化疗的可行性

尽管放疗对直肠癌患者的疗效非常可观，但是也有部分患者无法耐受或因担心毒性反应（放射性肠炎、骨髓抑制等）而拒绝放疗。因此，有研究探讨了单纯新辅助化疗的可行性。

第1个提出新辅助化疗并前瞻性验证其有效性的研究来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心。该研究纳入32例中低危局部进展期直肠癌患者，术前予FOLFOX方案（奥沙利铂+四氢叶酸钙+5-FU）6个周期，并在第1～4个周期联合贝伐单抗；结果显示pCR为25.0%，R0切除率为100.0%，4年局部复发率为0.0%，4年DFS率为84.0%[30]。Deng等[31]一项495例患者的FOWARC多中心、开放、随机Ⅲ期临床研究结果显示，FOLFOX6的改良方案联合或不联合放疗相较于5-FU+亚叶酸钙联合放疗作为局部晚期直肠癌的新辅助治疗，pCR分别为27.5%、6.6%、14.0%，降期率分别为 56.4%、35.5%、37.1%。尽管单用FOLFOX组患者pCR相对较低，但也获得了较好的肿瘤降期效果，且由于未行术前放疗而术后并发症较少。

鉴于既往研究结果发起的PROSPECT研究，拟明确新辅助化疗是否能使部分患者免于盆腔放疗，同时不影响局部控制和R0切除[32]。该研究将入组患者（包括T1/2N1期、T3N0期、可行保肛手术且无环周切缘阳性风险的T3N1期直肠癌患者）随机均等分配进入标准治疗组（术前5-FU或卡培他滨为基础的放化疗，全直肠系膜切除术及术后8次FOLFOX方案化疗）或选择治疗组（接受6次新辅助FOLFOX方案化疗后重新分期）。若患者肿瘤减少≥20.0%，立即行手术切除，术后辅助FOLFOX化疗（6次）；若患者肿瘤减少＜20.0%，接受传统术前放化疗后再行手术切除和术后辅助FOLFOX化疗（8次）。对于选择治疗组最终病理切片检查显示上环周切缘阳性的患者，由于其局部复发风险较高而予放化疗。该研究将证实，新辅助FOLFOX化疗基础上选择性使用放化疗是否可以安全替代标准放化疗方案而不影响手术完全切除，达到局部控制、延长OS的疗效[32]。

6 小结

对局部晚期直肠癌患者进行放化疗，能改善肿瘤局部结果，但远处转移率较高，因此有必要对标准治疗方案作出更优的调整。未来研究应明确新辅助化疗的作用，明确豁免放疗和手术治疗的标准，实现直肠癌的个体化治疗。