成纤维细胞生长因子21 在糖脂代谢及动脉粥样硬化中的作用研究进展

刘丽霞，刘 晶，王明娟，李江丽，李 兴

慢性非传染性疾病( NCD) 危险因素协作组最新的表明，全球肥胖、糖尿病的患病率在近30 年来均明显升高［1］。肥胖及糖尿病相关并发症严重影响人类健康，并且为个人及国家带来沉重负担。肥胖及糖尿病相关并发症均属于导致全球公共健康问题的慢性疾病，糖脂代谢紊乱在其中起着关键作用。研究发现，成纤维细胞生长因子21( FGF21) 在调控血糖稳态及脂代谢方面作用显著，其与肥胖、2 型糖尿病、胰岛素抵抗及心血管疾病等的发病均相关，可能具有一定的诊断及治疗意义。因此，深入研究FGF21 的结构、作用靶点、机制及其生物学功能，将为治疗血糖、血脂异常等相关代谢性疾病提供参考。

1 FGF21 简述

1.1 FGF21 结构 成纤维细胞生长因子家族是一类具有促进细胞增殖分化及多系统效应的多肽因子。目前有23 个成员被研究发现，根据种系、序列一致性及功能分成7 个亚家族，FGF19 /21 /23 为其中的一个亚家族［2］，无法与硫酸肝素蛋白多糖结合，可以被释放到血液循环作用于靶器官发挥代谢作用。作为该家族的一员，FGF21 在2000 年首先在鼠中被发现，2005 年被证实其在代谢方面有一定作用，近十余年被广泛研究，FGF21 不能促进细胞生长分化的特点使其在未来应用于临床治疗方面的安全性更高［3］。

1.2 FGF21 受体( FGFRs) FGFRs 是一种由细胞外配体结合域和细胞内酪氨酸激酶域组成的单跨膜蛋白家族。FGF21 需与FGFRs 及βKlotho 共同结合才能发挥作用。体内和体外的研究已经证明 βKlotho 在FGF21 代谢方面有重要作用［4］。与 FGFRs 无处不在的表达模式不同，βKlotho 仅局限表达于部分代谢器官，如脂肪组织、肝脏、脑和胰腺等，这或许可以解释FGF21 的组织特异性作用［5］。

1.3 FGF21 表达及调控 FGF21 主要在肝脏产生，也可以在脂肪组织、胰腺和骨骼肌等代谢器官中检测出来。近几年研究表明，FGF21 与 βKlotho 在心肌细胞中显著表达［6］。研究显示FGF21 的表达具有可调控性，它的表达和产生受到营养状态、特异的活化剂过氧化物酶体增殖剂激活受体α( PPARα) 、过氧化物酶体增殖剂激活受体γ( PPARγ) 及温度等刺激。在饥饿或以生酮饮食喂养时，FGF21 mRNA 表达和血浆水平增加，PPARα 被活化，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴诱导肝糖异生保持体内糖代谢平衡［7］，增加脂肪酸氧化维持机体能量稳态，在重新进食后，FGF21 水平被抑制。此外，PPARγ 激动剂可以诱导 FGF21 表达，在脂肪细胞中两者之间存在一个正反馈环，放大彼此的作用。实验表明低温会导致小鼠棕色、白色脂肪组织中FGF21 mRNA 水平升高，而FGF21 诱导白色脂肪组织( WAT)中解耦联蛋白1( UCP1) 的表达，UCP1 参与了非耦联呼吸和热生成的过程，这种现象称为WAT 的褐变，故在低温环境下FGF21 可以通过褐变作用增加热量产生和能量代谢［8］。

2 FGF21 生理性作用

越来越多的证据表明，FGF21 在维持糖稳态、调节脂质谱、改善胰岛素抵抗等方面起着重要作用。FGF21 治疗已被证明可以改善高脂饮食诱导的大鼠的脂质谱［9］，在肥胖的 2 型糖尿病病人中也有体现［10］。

2.1 脂代谢 体内外研究表明FGF21 可以改善脂质代谢。一方面，FGF21 通过促进脂质氧化维持能量平衡，Chau 等［11］通过实验发现给糖尿病小鼠注射FGF21后可以激活AMPK-SIRT1 通路增强线粒体氧化，维持脂肪细胞内的能量稳态。有研究发现1 型糖尿病病人和胰岛素缺乏的动物FGF21 作用的结果是增加了脂质分解，循环中游离脂肪酸水平增加［12］，说明FGF21以一种胰岛素独立的方式促进脂解作用。FGF21 作用的潜在机制包括刺激激素敏感性脂肪酶、三酰甘油脂肪酶的表达进而增强脂质分解。另一方面，FGF21 可以通过脂联素调节脂类代谢，脂联素是一种在代谢中起保护作用的关键因子。脂联素缺乏使小鼠对FGF21治疗引起的脂质消耗和胰岛素敏化不耐受，这些都说明FGF21 可能通过脂联素来间接调节脂质代谢，而脂联素可以通过增强氧化和抑制合成来调节肝脏的脂肪酸代谢［13］。此外FGF21 在肝脏中以脂联素非依赖方式抑制高胆固醇血症，功能增加和功能缺失实验发现FGFR2 在肝细胞中具有很高的表达水平，实验表明FGF21 通过抑制甾醇调控元素结合蛋白- 2( SREBP2)降低小鼠的血浆总胆固醇水平［14］，这种SREBP2 抑制由FGFR2-βklotho 受体复合物介导。

2.2 糖代谢 FGF21 在调节糖稳态方面作用显著且表现在多个方面。动物实验已证实，FGF21 可以通过GLUT1 增加脂肪组织对葡萄糖摄取。此外有实验发现FGF21 可以降低葡萄糖-6 磷酸酶的mRNA 表达水平，而不影响磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，说明FGF21 可能会抑制糖原的分解。FGF21 还能保护胰岛细胞免受葡萄糖毒性以及细胞因子诱导的细胞凋亡。而且FGF21 可以通过脂联素依赖和非依赖方式增加胰岛素敏感性。Holland 等［15］发现在饮食引起的肥胖小鼠中，FGF21 通过增加肝糖原含量、抑制葡萄糖生成改善葡萄糖耐受不良，除了在肝脏方面的作用外，FGF21 还可以通过刺激脂肪组织表达分泌脂联素从而间接改善胰岛素抵抗，研究显示对高脂饮食诱导的肥胖小鼠输注FGF21 后小鼠的胰岛素抵抗改善，但在脂联素敲除小鼠中，该作用并不明显。

3 FGF21 与脂联素

FGF21 与脂联素之间在功能上惊人的相似性使人们开始探索二者之间的关系。研究表明，在小鼠中注射重组FGF21 以剂量依赖性的方式提高了脂联素的循环水平。FGF21 对脂联素的调控作用进一步被一项随机的双盲临床试验说明，这项实验显示，与接受安慰剂对照病人相比，FGF21 类似物LY 导致肥胖或糖尿病病人的脂联素浓度升高［16］。上述研究说明FGF21可能诱导脂联素的分泌，但详细机制尚不清楚。有证据表明脂肪细胞中FGF21 和PPARγ 之间存在自分泌环，而PPARγ 在脂联素的转录和分泌中起着关键作用，说明PPARγ 可以作为FGF21 向脂联素发送信号的介质。在糖稳态方面，FGF21 的降糖活性可能被脂联素介导，因为注射重组FGF21 可显著降低膳食诱导的肥胖或遗传肥胖老鼠的血糖和胰岛素水平，而这些作用在脂联素空小鼠被明显抑制［17］。此外，FGF21 和脂联素还在功能上集中于改善脂质谱。研究表明，FGF21 对高脂饮食引起的胰岛素抵抗、脂肪变性的拮抗作用在脂联素空小鼠中被彻底废除［17］。总之，脂联素与FGF21 之间关系密切，但二者之间的具体机制及信号表达通路仍需更广泛的研究来阐明。

4 FGF21 与肥胖和2 型糖尿病

FGF21 通过多种机制维持能量代谢稳态，但是动物实验和人群研究均发现在肥胖或糖尿病的小鼠及人类中FGF21 水平是升高的。这种矛盾的现象可以用FGF21 抵抗解释。与瘦弱的同窝小鼠相比，肥胖的小鼠肝脏和脂肪组织中FGF21mRNA 表达明显增加。与动物实验相似，在人类中肥胖者的血清FGF21 水平与非肥胖个体相比更高。大量研究显示，在不限制热量摄取情况下通过对饮食诱导肥胖的小鼠使用FGF21数周后发现小鼠体重下降，血清三酰甘油水平降低，此外，FGF21 的内分泌信号通路通过调节WAT 的褐变增加了小鼠的能量消耗，被认为是小鼠减轻体重的作用机制之一［18］。

FGF21 在糖尿病进展中的作用被密切关注。糖尿病模型小鼠经FGF21 处理后体内血浆葡萄糖水平显著下降。相关研究均显示，其降低血糖作用明显，且在各实验组与对照组小鼠中均未出现低血糖现象。FGF21 在糖脂代谢方面的正向调控作用吸引了各大医药公司并进入临床前期研究。辉瑞公司的一项临床研究结果显示，FGF21 类似物PF-05231023 能明显改善2型糖尿病肥胖病人的血脂异常，并且发现病人空腹血胰岛素、脂联素水平及体重均有所改善［19］。美国礼来公司开发的FGF21 类似物产品因为其活性等方面的原因被搁浅，所以仍需更多更深入的研究。

5 FGF21 与动脉粥样硬化( AS)

FGF21 的抗动脉粥样硬化特性最近被越来越多的研究所证实。Xiao 等［20］对 212 例新诊断的 2 型糖尿病病人进行的一项研究中发现，FGF21 在亚临床动脉粥样硬化病人中水平较高，并与颈内中膜厚度( IMT)和髂内IMT( 尤其是女性) 相关。在另一组253 名受试者中观察到，冠心病病人血清FGF21 水平与对照组相比明显升高。在动脉粥样硬化条件下血清FGF21 升高可能是机体的一种调节代偿机制。研究说明FGF21抗动脉粥样硬化作用与其生理作用密切相关，可能机制有: ①脂联素作为FGF21 的下游效应物预防动脉粥样硬化发生。不管是鼠还是猪，通过基因或药理方法提高循环脂联素可逆转胰岛素抵抗、高血糖、炎症反应及动脉粥样硬化［5］。②高血脂是动脉粥样硬化的危险及始动因素。FGF21 可以通过改善脂质谱抗动脉粥样硬化。③在动脉粥样硬化的发病机制中，氧化应激导致内皮损伤，最近FGF21 被认为是人类的一种应激反应激素，是人类氧化应激的新调节器。在被氧化型低密度脂蛋白( oxLDL) 处理的内皮细胞中FGF21 mRNA表达及蛋白浓度升高。它的基因的一个重要反应元件——激活转录因子4( ATF4) 参与调节氧化应激，而且 ATF4 与基因 NRF2、TBP-2 及 UCP3 等的关系，使FGF21 成为细胞氧化应激的关键调控者［21］。④棕色脂肪组织( BAT) 参与抗动脉粥样硬化，并伴随着FGF21、脂联素的介导激活。Kikai 等［22］研究发现在高胆固醇饮食几个月后，BAT 移植小鼠的棕色内脏脂肪组织中 FGF21mRNA 和蛋白水平增加，伴随着循环FGF21 和脂联素的升高，并且BAT 移植小鼠的动脉粥样硬化病变与对照组相比显著减少。

6 小 结

肥胖及2 型糖尿病病人中血清FGF21 水平升高，合并动脉粥样硬化者的水平更高，但其是否能够早期预测相关疾病并指导治疗仍需更深入的探索及证据支持。关于FGF21 的早期研究都集中在糖代谢方面，随着对FGF21 的深入研究后发现其具有降血糖、调血脂、增加胰岛素敏感性、抗动脉粥样硬化及保护心肌等作用，但是大部分研究都主要基于动物模型，由于动物和人类代谢方面存在差异，这些发现的临床意义仍有待于在临床研究中进一步被完善。FGF21 的治疗潜力已经在动物实验及几种FGF21 类似物临床研究中得到了证实，尽管其治疗效果良好，但其机制仍待进一步阐明，临床作用和不良反应仍有待进一步观察。