精准医学下检测基因多态性指导个体化合理用药

刘扬捷 龚晓健（通讯作者）

（中国药科大学药理学教研室 江苏 南京 210009）

1.意义

精准医学，即基于患者的基因或生理来定制治疗方案[1]。短期内，精准医学计划旨在为肿瘤患者寻求更多更好的治疗手段，其长期目标则是实现多种疾病的个体化治疗[2]。已有实例可以展现“精准医学”带来的曙光。美国针对癌症的创新性临床试验可分成两大类，一类称为“Basket Trial”（篮子试验），将一种靶点明确的药物喻为篮子，把带相同靶基因的不同癌症放进同一篮子进行研究。第二类称为“Umbrella Trial”，即同时完成针对不同靶点的检测，再分配不同的精准靶药物到各靶基因进行研究。这两类临床试验对临床肿瘤学的发展是革命性的创新[3]。

2.指导个体化合理用药

药物不良反应也与患者基因型有关。在用药前对患者进行基因检测，可对患同种疾病的不同个体采用不同剂量或种类的药物[4]，降低药物毒副反应发生率。已有多种不同类型的基因被报道检测其基因多态性对指导个体化合理用药具有重要意义，包括Ⅰ相、Ⅱ相反应代谢酶基因、线粒体基因、药物作用靶点基因和药物转运体基因等。

华法林是一种口服抗凝药，其服药个体差异十分明显。CYP2C9*2和CYP2C9*3单核苷酸多态性（SNP）突变可降低代谢酶功能，使患者呈弱代谢表型（PM）。此外，华法林竞争性抑制维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶，即维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1（VKORC1）而达到抗凝效果。许多研究表明VKORC1的基因多态性亦可明显影响华法林在人体内的代谢[5]。

参与Ⅱ相代谢反应的酶有巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）、N-乙酰基转移酶（NATs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）等。TPMT的SNP可指导嘌呤类抗肿瘤药物6-巯基嘌呤（6-MP）个体化用药[6]；慢乙酰化型患者肝细胞内缺乏NATs的亚型NAT2，反复给药后易引起蓄积中毒；UGT基因型突变患者服用伊立替康可产生严重不良反应[7]。早期检测患者Ⅱ相代谢酶基因型可指导个体化用药，预防不良反应的发生。

人类氨基糖苷类抗生素引起的非综合征型耳聋分子病理基础是线粒体DNA 12SrRNA基因A1555G突变，氨基糖苷类抗生素与12SrRNA联合增强，线粒体蛋白合成被破坏，ATP合成减少，最终导致毛细胞死亡。经基因检测确定为致聋高危人群都应绝对禁用氨基糖苷类抗生素[8]。

多巴胺D3受体（DRD3）是一种精神类药物作用靶点，携带同合子等位基因的患者服用抗精神病药物引发迟发性运动障碍的可能性显著高于携带纯合子或杂合子Ser等位基因的患者[8]。

药物转运体P-糖蛋白（P-gp）由人多药耐药（MDR）基因MDR-l编码。目前已发现MDR基因存在50多个单核苷酸多态性（SNP）。MDR-1基因的纯合突变型个体口服单剂量地高辛，血药浓度可比正常基因型个体高出4倍[9]。

要实现精准医学下的个体化合理用药，基因分型检测也十分重要，方法包括实时荧光定量PCR法、聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法和焦磷酸测序法等[10]，不同方法原理、耗时以及成本均不同，应根据具体实际情况进行选择。

3.国内外发展

在美国，精准医学计划主要涉猎五方面内容：第一，启动基因组计划。第二，寻找引发癌症的遗传因素。第三，建立评估检测基因的新方法。第四，针对保护个人隐私和数据安全制定系列政策法规。第五，推行公私合作模式，邀请企业家和非盈利组织参与[2]。我国在医学战略布局上，虽未单独特意发展精准医学，但实际已加强了疾病的分子分析、个性化治疗、肿瘤基因组等多方面的研究[11]。相信未来“精准医学”会引领我国医疗事业走向新纪元。