静脉滴注磷酸肌酸钠引起1岁女童过敏性紫绀一例Δ

卢金淼，李 琴，李智平

(复旦大学附属儿科医院临床药学部，上海 201102)

磷酸肌酸是天然存在的由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸合成的化合物，存在于肉和鱼类，在人肝脏和胰腺中也可产生。磷酸肌酸包括磷酸化胍胺的典型-N-P-键，不是通过-O-的共价结合，而-O-的共价结合是磷酸盐化合物的特征，因此，一般认为磷酸肌酸不能有效补磷。现报告静脉滴注磷酸肌酸钠引起1岁女童过敏性紫绀1例，分析磷酸肌酸的药物信息及药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)发生机制，推测该患儿发生ADR的原因。

1 病例资料

某1岁女性患儿，体质量8.5 kg，诊断为脊柱裂，于当日中午开始首次静脉滴注注射用磷酸肌酸钠(吉林英联生物制药)时立即出现呼吸急促，全身及四肢发抖，面色潮红，口唇发绀；神志清晰，体温39.3 ℃。立即停止输注磷酸肌酸钠，予以吸氧、静脉注射地塞米松、静脉滴注0.9%氯化钠注射液100 ml、小儿退热栓肛塞及心电监护。静脉滴注0.9%氯化钠注射液35 min后，患儿发抖明显好转，但高热不止，90 min后体温仍为39 ℃；8.5 h后，其体温恢复正常。

2 讨论

2.1 辅助用药磷酸肌酸的功能

磷酸肌酸可以由人体自行产生，其的人体内合成始于肾脏，由甘氨酸与精氨酸反应形成胍基乙酸，然后在肝脏经甲基化形成肌酸，最后在各组织中被磷酸化形成磷酸肌酸。磷酸肌酸主要存在于心肌、骨骼肌和脑等高耗能器官的细胞内，其主要生理功能在于：(1)细胞内ATP浓度恒定的“缓冲剂”，ATP的补充由细胞内的磷酸肌酸来转化；(2)能量运输载体，使能量从产生部位向消耗部位转移，在高能磷酸基团的转移过程中起着载体的作用。磷酸肌酸作为辅助用药，其适应证较为广泛，如辅助恢复自发窦性心律；减少心肺复苏后心律失常和房室阻滞的发生；降低直流电除颤的强度及减少所需的总脉冲次数；减少正性肌力药的使用剂量；减少心肌酶的释放。心肌内磷酸肌酸水平的降低程度与心力衰竭的严重程度呈线性关系[1]。有学者提出，磷酸肌酸是预测心血管病死率的更优的指标[2]。提高心力衰竭患者磷酸肌酸含量，可提高心排血量及左心室射血分数[3]。此外，Scheuermann-Freestone等[4]发现，心脏的舒张功能与心肌内磷酸肌酸/ATP的比值有关，心肌内高能磷酸化合物减少，则心脏的舒张功能出现障碍。Feng等[5]通过离体鼠心脏的缺血再灌注实验发现，心肌内磷酸肌酸含量提高，左心室舒张末压明显降低，再灌注后的冠状动脉流量增加。李彬[6]以心力衰竭患者为观察对象，应用磷酸肌酸，结果发现，患者左心室收缩末期和舒张末期直径明显降低，射血分数提高，心脏功能明显改善。研究结果显示，采用磷酸肌酸治疗心肌梗死患者，梗死面积缩小，心律失常发生率降低[7]。

2.2 磷酸肌酸致紫绀的原因

注射用磷酸肌酸(粉末剂)的主要成分为磷酸肌酸二钠盐四水合物，无辅料。目前有记载的磷酸肌酸引起的ADR很少，有轻微恶心(1.96%)[8]和低血糖[9]。国内临床研究中已有注射用磷酸肌酸致变态反应报道5例，包括荨麻疹[10]、过敏性休克[11]、速发型变态反应[12-13]与迟发性变态反应[14]。动物实验发现，注射用磷酸肌酸可能引发全身过敏反应，其安全性仍需进一步考察[15]。磷酸肌酸是一种内源性生物活性分子，主要在肾脏合成，在ATP的储存和转移中起着双重作用，为身体提供能量。磷酸肌酸在低氧环境下迅速诱导内源性保护机制，使器官和组织在缺氧环境下持续耐受，可治疗过敏性紫癜肾损伤的缺氧状态[16]，但无法证明磷酸肌酸与过敏无关。因此，推测磷酸肌酸致敏与葡萄糖注射液引起过敏机制相似：大剂量输注磷酸肌酸，该制剂中可能含有少量聚合物，如分子量较大，可引起过敏反应；分解产物可能导致过敏；注射液浓度较高，高渗液体可能引起肥大细胞释放组胺。但是，其具体机制仍不清楚。根据我国ADR判断的5项基本原则，该患儿在磷酸肌酸的使用过程中无其他联合用药，发病迅速，同批次溶剂无该类ADR，故判断该ADR与静脉滴注磷酸肌酸存在因果关系。

综上所述，磷酸肌酸是维持心肌细胞正常功能的重要能源，少数患儿静脉滴注磷酸肌酸时会出现紫绀症状，可能与其导致的过敏反应有关。虽然磷酸肌酸是一种人体正常产生的物质，但其仍可能导致过敏发生，相关机制可能与输注剂量过大、磷酸肌酸在体内吸附蛋白或产生聚合物等因素有关。如出现类似过敏症状时，应立刻停药并进行对症治疗。