依托咪酯持续输注在临床中的应用

周 巍，李龙云，成 双，王雅麒，李 凯

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033)

与常用镇静药丙泊酚相比，依托咪酯同样起效迅速，镇静作用确切可靠，但对呼吸以及循环系统影响更小，已作为其替代药物，单次给药，用于危重症、高龄患者的麻醉诱导。依托咪酯长时间持续静脉输注同样有很高的临床需要，但相关文献较少且存在争议。本文就此问题做一综述。

1 药理学机制

依托咪酯是咪唑类衍生的非巴比妥类短效静脉麻醉药。依托咪酯分布模型符合三室药物分布模型，分布的容积为2.2-4.5 L/kg。因其与血清蛋白结合力较高，药物代谢快，随着持续输注，时量相关半衰期无明显延长，不仅适合诱导时单次用药，同样适合术中维持。静脉麻醉药作用位点一般都是和γ-氨基丁酸相关，依托咪酯分子作用机制的重要靶点是GABA-A受体[1]。Forman在实验研究发现[2]，不同浓度的依托咪酯，对GABA-A受体的作用方式也不同。常用剂量的依托咪酯类似于GABA-A的受体激动剂，突触后抑制电流的衰减时间延长使得抑制的时间变长，同时也活化了突触外GABA受体。过大剂量的依托咪酯则直接作用于GABA-A受体，类似于GABA的变构激活剂。研究发现，依托咪酯不但作用于GABA受体，还可作用于α-2β肾上腺素能受体，从而引起血管收缩而保持血流动力学稳定。

2 持续输注的争议

2.1 皮质醇的抑制

因1983年Ledingham和Watt在研究中发现[3]依托咪酯对肾上腺皮质功能的抑制作用,从而引起了大家的关注。依托咪酯通过影响11-β-羟化酶和17-α-羟化酶的活性，使得11-脱氧皮质醇转化为皮质醇的量减少，11-脱氧皮质醇增多，醛固酮减少，促肾上腺皮质激素增多，引起了暂时性肾上腺功能不全[4]。同样Absalon等认为[5]对于危重患者而言，给予少量依托咪酯仍对皮质醇的合成有较大影响，影响持续时间超过24 h。Schenarts等也发现[6]对急诊患者使用0.3 mg/kg的依托咪酯诱导后行气管插管，对皮质醇合成的影响时间超过12 h。Sunshine等的研究显示[7]，排除年龄、性别、病情严重程度等因素，使用依托咪酯的危重患者死亡率与应用其他麻醉诱导药相比明显增高。但近几年的研究结果表明：在合理应用安全剂量范围内，单次或(和)持续输注依托咪酯后，血浆内的皮质醇虽均较用药前有明显下降，但未达到正常低值；部分患者手术后24 h以内可以恢复到手术前皮质醇浓度，大多患者手术后48 h内可恢复到正常值，即使是处于危重状态的病人，皮质醇水平恢复正常也不超过49 h，与危重病人死亡率升高无明显联系[8]。对于持续输注依托咪酯的时长，柴林等在老年病人中发现[9]，对于手术前皮质醇浓度正常的老年病人持续输注依托咪酯4 h，病人手术中各项生命体征平稳，并未发生其他不良反应。李优春的研究也显示：应用依托咪酯只是暂时性抑制肾上腺皮质功能，4 h内的持续输注是安全合理的[10]。在急重症及处于休克状态的病人中，一般肾上腺皮质功能较差，慎用依托咪酯，或者适量补充肾上腺皮质激素以防止皮质醇抑制的出现。对于依托咪酯引起的皮质醇抑制，可以减少应激过度导致的不良反应，同样对于高皮质醇血症患者而言，长时间输注依托咪酯可以控制皮质醇水平，所以对库欣综合征有治疗效果[11]。

2.2 苏醒延迟

依托咪酯持续输注的另一争议是苏醒及拔管时间是否会延长。刘骥等的研究显示[12]：在镇静深度一致的前提下，靶控依托咪酯的苏醒时间长于丙泊酚组。同样，何欣等[13]发现在乳腺癌手术患者进行依托咪酯靶控输注时，苏醒时间长于靶控丙泊酚组。季书彪发现[14]，随着依托咪酯用量的增加，呼吸恢复时间、睁眼时间、拔管时间进行性延长。其对苏醒时间延长的解释是，依托咪酯的应用量逐渐增大，致使GABA受体脱敏感，从而突触间隙的GABA含量逐渐增高，使得对神经阻滞的时间延长，最终皮层下脱抑制。而另一部分临床研究，例如李岩在颅内动脉瘤介入手术中表明[15]，靶控输注丙泊酚和依托咪酯在苏醒时间上无差异性。在李军祥对普外科患者的研究中显示[16]：两组患者苏醒时间无差异，拔管时间依托咪酯组长于丙泊酚组，主要因为依托咪酯引起术后不良反应如肌震颤等，出于安全考虑，延长拔管时间。同样应用依托咪酯进行靶控输注，在妇科腹腔镜手术麻醉效果中显示，与丙泊酚组相比，肌肉颤动发生率高，这印证了拔管时间延长的原因[17]。

2.3 其他不良反应

依托咪酯无镇痛作用，易术后躁动。大剂量快速注射易引起肌阵挛以及术后恶心、呕吐等不良反应，需进行提前预防。Brock等发现[18]80 mg利多卡因可以缓解依托咪酯注射引起的注射痛，有效率达95%。同样 40 mg利多卡因也可减少肌阵挛[19]。对于肌阵挛的预防，临床有很多选择，如右美托咪定、阿片类药物、苯二氮卓类药物、硫酸镁、肌肉松弛剂和地佐辛等。但Sedighinejad A的研究表明[20]，在诱导前静脉注射依托咪酯0.03 mg/kg可以有效降低与依托咪酯相关的肌阵挛的发生率和严重程度。这种药物被推荐作为预用药，因为它与较少的副作用相关。对于恶心、呕吐的解决，要进行术后早期镇吐治疗。

3 最新研究

因依托咪酯存在争议，科学家们开始对依托咪酯衍生物进行研究，例如衍生物MOC-carbon-etomidate，它直接作用于GABA-A受体，所以具有更强的催眠和镇静效果，仍保留了依托咪酯的稳定血流动力学优势，目前研究并未发现对肾上腺功有能抑制作用[21]，但仍需进一步进行临床实验。

4 结论

依托咪酯麻醉的优势是，起效迅速，诱导期血压心率平稳，后续持续靶控输注，镇静效果可控，血流动力学稳定，呼吸系统抑制轻，苏醒较快，不良反应较少且可有效预防及治疗，可以安全的应用于临床麻醉。过早的认定依托咪酯持续输注会引起肾上腺皮质功能抑制、苏醒延迟是不恰当的。其用于4 h以内手术，术前无肾上腺功能障碍患者是安全的。