直肠给药系统的研究进展

李 菲田景振王建筑毕研平

（1.泰山医学院药学院，山东 泰安 271016；2.山东中医药大学药学院，山东 济南 250355）

直肠给药是中医的一种传统外治方法，东汉张仲景在《伤寒论》 中首创肛门栓和灌肠术。中医认为，肺与大肠相表里，互有经脉络属，药物经直肠吸收可上输于肺，而肺朝百脉，可将药物通过经脉达于病所，从而起到治疗作用［1］。20 世纪40年代生物药剂学的研究和临床应用结果表明，药物可通过直肠吸收来发挥全身性作用，从此开启了直肠给药研究的热潮。

药物经直肠黏膜吸收进入体循环后，可发挥全身性镇痛、镇静、抗菌等作用，相关研究和应用主要集中在镇痛、抗癫痫、麻醉、退烧等方面［2］；或者药物与直肠或结肠黏膜紧密接触，在局部维持较高药物浓度，从而发挥抗炎、消肿、止血作用，主要用于直肠炎、结肠炎及痔疮等疾病的治疗［3-4］。近年来，人们逐渐认识到直肠给药系统具有良好的安全性和有效性，本文对目前其发展进行概述，以期为其进一步相关研究和应用提供参考。

1 作用特点

直肠黏膜具有环状特殊结构，直肠液pH 6.8～7.3，环境温和。与口服给药相比，直肠给药可避免药物不良气味的影响和对胃黏膜的刺激作用，降低肝首过效应，提高生物利用度；与注射给药相比，直肠给药安全性更高。

1.1 肝首过效应低 直肠吸收药物的50%～75%不经过肝脏而直接进入体循环。酒石酸美托洛尔口服肝首过效应大，Abou El Ela Ael 等［5］将其制成栓剂，家兔直肠给药后 AUC为口服给药的 1.88 倍；Moawad 等［6］将盐酸替扎尼定制成温敏凝胶，家兔直肠给药后生物利用度为口服溶液的2.18 倍。

1.2 吸收速度快 直肠给药制剂，特别是灌肠剂的吸收速度快于口服制剂，适合发热、急性恶心、疼痛等急症的治疗。癫痫在急性发作时需要及时快速的治疗，Chiang 等［7］在临床试验中比较了口服、直肠给药安定溶液，发现首次给药后10 min 内快速中止癫痫发作的比例分别为81.1%、87.3%；Yung 等［8］对 68 个肥厚性幽门狭窄婴幼儿术后采用对乙酰氨基酚镇痛，发现直肠给药的镇痛效果和静脉注射给药无明显差异。

1.3 安全性高 直肠给药后药物经直肠黏膜吸收进入体循环，与注射给药相比具有良好的安全性，临床广泛用于儿童给药，称为 “儿童绿色疗法”。由于成分复杂等诸多原因，近年来中药注射剂给药后易于出现皮疹、过敏性休克等不良反应，临床上将复方半边莲注射液等中药注射剂采用直肠给药的方式治疗小儿急性支气管肺炎，发现无不良反应出现，具有良好的安全性［9］。

2 适用范围

2.1 中药制剂 中药制剂通常为复方，是中医辨证论治理论的具体体现，通过药物合理配伍产生整体综合效应，是中医临床用药的特色和优势［10］。中药制剂成分的复杂性决定了注射给药具有较高的风险，而直肠给药可发挥黏膜屏障作用，安全性高，有利于发挥和保持中药复方优势。另外，中药制剂一般味道苦涩，婴幼儿和儿童难以接受，而直肠给药可避免了上述问题带来的困扰，提高了用药顺应性。

2.2 蛋白质类药物 多肽、蛋白质类药物在胃酸和胃蛋白酶的作用下易降解，而直肠pH 和酶的条件温和，并可通过加入吸收促进剂或酶抑制剂来增加药物吸收，是该类药物较理想的给药途径［11］。对胰岛素的直肠给药研究表明，含有吸收促进剂的胰岛素丙烯酸水凝胶直肠给药后具有一定降血糖作用［12］；大部分疫苗为蛋白质，采用注射给药，而新型疫苗传递系统除了该给药方式外，直肠给药也越来越受到关注。

2.3 肝首过效应严重的药物 对于肝首过效应严重的药物来说，直肠给药可减少肝首过效应，生物利用度更高。免疫抑制剂他克莫司是细胞色素P4503A4 和P 糖蛋白的底物，口服生物利用度低，平均仅约 25% ，Sakai 等［13］报道家兔直肠给药后其最大血药浓度、生物利用度分别是口服给药的 3.9、6.9 倍；Stifft 等［14］临床试验也发现，直肠给药后其血药浓度高于舌下黏膜给药。

2.4 胃肠道反应严重的药物 某些药物口服给药后会刺激胃肠黏膜，患者易于出现恶心、呕吐等胃肠道反应，故它们适合直肠给药。阿奇霉素为临床治疗儿童肺炎支原体感染的一线药物，口服给药后通常会导致呕吐，Kauss［15］将其制成栓剂，可避免口服给药的副作用；抗结核药物利福平口服给药后胃肠道反应严重，Taki 等［16］将其制成栓剂，不仅降低了肝毒性，也可避免对胃肠道的刺激性。

2.5 盆腔、直肠疾病的治疗 直肠位于盆腔后部，而前列腺紧邻直肠，直肠静脉、前列腺静脉间有2～6 条痔生殖静脉，部分药物经直肠黏膜吸收后可很快在局部弥散，无需通过血药循环而直达盆腔和前列腺，增加了局部药物浓度，对盆腔炎、前列腺炎等疾病具有良好的治疗作用；对于直肠局部疾病（如直肠炎、直肠癌）来说，直肠给药后药物可直接到达作用部位，有利于维持较高的药物浓度，达到良好的疗效，同时可减少给药剂量和药物的不良反应。Cohen 等［17］总结相关报道，发现 5-氨基水杨酸的栓剂、泡沫剂等直肠给药剂型在临床上治疗溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、直肠乙状结肠炎等疾病时具有良好的有效性和安全性。

2.6 特殊群体给药 直肠给药适用于无法口服用药的人群，尤其是伴有恶心、呕吐、腹泻，或吞咽困难、昏睡昏迷、不配合口服给药的临终患者［18］。对于晚期肿瘤患者来说，已无法口服给药镇痛，故需制成灌肠剂等直肠给药剂型［19］；对于儿童来说，直肠给药不需要吞咽，也不需要加入掩味剂，具有一定的用药安全性和顺应性，Jannin 等［20］认为直肠给药是21 世纪儿童给药的良好选择。

3 常用剂型

3.1 栓剂 栓剂为直肠给药的常用剂型，近年来出现了一些新型栓剂，如液体栓、泡腾栓、微囊栓、渗透泵栓、液体栓等［21］。为了增加氟他胺的生物利用度并降低其肝脏毒性，Patil 等［22］以泊洛沙姆 407（P407）和泊洛沙姆 188（P188）为基质，制备了氟他胺微球缓释液体栓，大鼠给药栓剂、口服混悬液后，峰浓度分别为1.711、0.859 μg／mL。

3.2 凝胶剂 凝胶剂是药物与能形成凝胶的基质混合制成的均一或混悬型稠厚液体或半固体制剂，具有良好的生物相容性，对直肠黏膜具有较强的黏附能力，也能控制药物释放，是直肠给药的理想剂型［2］，凝胶基质分为亲水性、、疏水性、乳剂型，常用的为亲水性，有多糖类（如海藻酸、壳聚糖）、丙烯酸类聚合物（如 EudragitⅥ、卡波姆）、纤维素类衍生物（如羟丙甲纤维素）等；原位凝胶即在位凝胶，是以溶液状态给药，在用药部位发生相转变形成非化学交联半固体凝胶，其中P407 具有反向热胶凝性质，在25 ℃以上发生胶凝，是原位凝胶常用温敏材料，同时可添加Carbopol、HPMC 等生物黏附材料以使其具备生物黏附性［23］。Ozgüney 等［24］以酮洛芬为模型药物，P407／P188 为基质，Carbopol 934p 为生物黏附材料，采用4×4 析因设计法优化处方，发现当处方组成为 P407-P188-酮洛芬-Carbopol 934p（4% ∶20% ∶2.5% ∶0.8% ）时，所制备的液体栓具有良好的温敏性和生物黏附性；I 型胶原是1种pH、温度双重敏感的凝胶基质，Ramadass 等［25］以其为基质制备了美沙拉嗪pH／温度敏感直肠原位凝胶，可用于治疗溃疡性结肠炎。

3.3 灌肠剂 灌肠剂是指由肛门注入直肠的溶液或混悬液，体积数十至数百毫升不等，可发挥清理肠道或治疗作用，与栓剂相比使用后无创伤性和排便感，不需要熔融和释放于体液，给药后与直肠黏膜接触面积较大，起效快，《中国药典》、国家处方集收录了氨茶碱直肠用溶液、氢化可的松直肠用混悬液、美沙拉嗪直肠用混悬液等多个品种。灌肠剂进入肠壁后会被黏膜吸收，扩张肠壁血管，可有效清除血液中蓄积的肌酐等部分毒素，是其他直肠给药剂型不具备的优势。刘健［26］研究发现，家兔腹腔注射、灌肠给药白虎汤都具有解热作用，但后者可更有效地降低血液中内毒素含有量，两者相比有显著性差异，为该方灌肠治疗温病气分热证提供了理论支持；微型灌肠剂是每次用量通常小于5 mL，可使用凝胶基质制成凝胶状，该剂型能减少灌肠剂体积过大所造成的不便，给药后起效迅速，而且制备工艺简单，受到临床和制药业的重视。

3.4 泡沫气雾剂 泡沫气雾剂为表面活性剂、抛射剂、药物、水等形成的 W／O 或 O／W 型乳剂，抛射剂为内相，压力解除时其发生气化，将体系膨胀为泡沫状，20 世纪60年代相关技术成熟后，该剂型迅速成为阴道和直肠给药的良好选择。直肠用泡沫气雾剂与其他直肠给药剂型相比，可借助于体温作用下发生膨胀而形成泡沫，能到达降结肠和乙状结肠，更好地分散和黏附在黏膜表面［27］，而且用药后无滴漏，也无栓剂或灌肠液给药后的不适或异物感，易于被患者接受［28］。目前，已经有治疗溃疡性结肠炎的5-氨基水杨酸和醋酸氢化可的松泡沫气雾剂等产品在美国上市。

3.5 直肠用胶囊 20 世纪 60年代初，Wellauer 等［29］最先发表题为 “明胶直肠胶囊是直肠给药的1种新剂型”的文章，从此直肠胶囊作为直肠给药的1种剂型受到了广泛关注；Gomez 等［30］发现，青蒿酯直肠胶囊治疗儿童非重症疟疾具有良好的有效性和安全性；Beubler 等［31］报道，糖皮质激素类药物泼尼松剂量为100 mg 时直肠胶囊、同剂量栓剂的最大血药浓度分别为 490、126 μg／L，达峰时分别为2.55、5.0 h，即前者发挥抗炎作用更快更强。

4 研究方向

直肠中的药物吸收一般是被动扩散过程，脂溶性药物经上皮细胞吸收，而水溶性药物经细胞间质吸收。直肠给药后，受到药物性质、直肠组织和直肠生理状态等因素影响，某些药物难以达到有效血药浓度，故增加直肠吸收、提高直肠给药的生物利用度是主要研究内容。

4.1 加入吸收促进剂 在制剂中加入吸收促进剂是增加直肠吸收的常用办法之一，主要包括氮酮、脂肪酸、酚噻嗪、胆酸盐等，它通过改变直肠黏膜电位、与直肠膜上钙离子结合而促进磷脂和胆固醇释放，从而改变黏膜上皮细胞膜的稳定性或完整性，并降低细胞间的紧密连接，以改变黏膜正常状态，促进药物吸收。止吐药美托哌丙嗪通常直肠给药，Bounoure 等［32］通过体外实验发现肉豆蔻酸异丙酯作为促吸收剂可显著增加其吸收。促吸收剂的黏膜刺激性是这种方法的主要问题，可同时加入具有细胞保护作用的附加剂予以解决，如月桂酸钠为常用促吸收剂，牛磺酸具有细胞保护作用，Miyake 等［33］报道抗黏膜溃疡药物瑞巴派特栓剂中加入20 mg月硅酸钠和30 mg 牛磺酸后，可安全地促进药物吸收。

4.2 采用新剂型或新技术 采用新剂型增加药物与黏膜的接触，从而促进药物吸收，提高生物利用度，例如制成液体栓可增加药物与直肠黏膜的接触面积，从而加速吸收。Lo 等［21］以普朗尼克 F127（PF-127）为基质制备表阿霉素液体栓，大鼠直肠给药栓剂、溶液后，生物利用度分别为67.02%、50.20%，组间比较具有显著性差异（P＜0.05）。生物黏附性温敏凝胶可增加药物与黏膜的黏附，促进药物的吸收，Koffi 等［34］以 P407-HPMC-（1，2-丙二醇）（16% ∶0.5% ∶30%）为基质制备奎宁温敏性凝胶，家兔直肠给药水溶液、凝胶后生物利用度分别为62.8%、98.2%，组间比较具有显著性差异（P＜0.000 1），这与HPMC 的生物黏附性有一定关系。

采用新技术可提高药物分散度，增加药物溶解度，从而增加其直肠吸收。Yong 等［35］以 P188 为基质，利用布洛芬和薄荷醇形成共熔混合物制备液体栓，当处方组成为P 188-甲醇-布洛芬（15% ∶0.25% ∶2.5% ）时，布洛芬溶解度增加至1.2 mg／mL，显著提高了大鼠给药后的血药浓度和生物利用度；Kim 等［36］将吲哚美辛制成自乳化给药系统后进行大鼠直肠给药，发现与粉末相比其AUC 增加了41%；磺苯酰胺为临床治疗Tourette 综合征的常用药物，但其水溶性差，口服生物利用度仅 27%；Zidan 等［37］先将磺苯酰胺制成固体分散体，然后制成栓剂，发现家兔体内固体分散体、普通栓的相对生物利用度分别为74.91%、117.50%。

5 结语

由于受到传统观念的影响，国内直肠给药系统的研发和应用一直较少，2017年国家重大新药创制科技重大专项鼓励开展适宜儿童的直肠给药关键技术研究，表明了对于直肠给药系统研发的高度重视，该方法有利于提高用药安全性、有效性和顺应性，特别是对于稳定性差的多肽、蛋白质类药物和成分复杂的中药制剂更具有重要意义。将中药汤剂、注射剂改为灌肠剂、微型灌肠剂或液体栓具有良好的开发前景，但还面临着许多问题，例如组方复杂的药方如何精简以减小体积、方便给药；如何建立科学的制剂工艺和质控标准，既保证产品质量，又能控制生产成本；如何基于药动学试验结果建立给药方案，以保证用药的有效性和安全性。今后，随着人们对直肠给药的观念发生转变，该系统将得到更为广泛的研究和应用。