基于铂类抗癌药物的食管癌不同化疗方案研究进展

冯晨 陈玉超 戴建国

(南京中医药大学 1第一临床医学院，江苏 南京 210023；2附属江苏省中医院；3生命与科学学院)

食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤，发病年龄大多在40岁以上，尤以老年人为主，且男性多于女性。全球每年约30万人死于该病，我国属于食管癌高发地区，每年约15万人死于该病。其西医治疗常以手术为主，但由于大多数患者出现进行性咽下困难等典型症状时已是中晚期，往往错失了手术机会。故采用以化疗为主的方法进行后期的辅助或姑息治疗，尤以铂类抗癌药物为主的化疗方案具有较好的临床疗效。本文就铂类药物的食管癌多种化疗方案的最新研究进展进行阐述。

1 第一代铂类药物化疗方案

第一代铂类抗癌药物主要为顺铂(DDP)，被广泛用于临床。DDP具有较强的广谱抗癌作用，可通过破坏DNA、抑制复制和诱导细胞凋亡发挥作用。其单独使用时毒副作用较大，易产生肝、肾、心脏、神经和血液毒性〔1〕。含有该药物的常见方案有DDP联合紫杉醇(TAX)(以下简称TP)、DDP联合5-氟尿嘧啶(Fu)(以下简称FP)、DDP联合多西他赛(DOC)、5-Fu(以下简称DCF)等。

1.1TP TAX是一种有效的天然抗癌药物，可瞬间完成对食管癌细胞凋亡的诱导，有效阻止癌细胞增殖。DDP与TAX联用时，可协同增效，减少因药物所致的不良反应，安全可靠性较高，故TP方案常被用于晚期食管癌的治疗。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐此方案可作为一线应用。

TP方案在生存率、无进展生存期(DFS)和总生存期(OS)方面具有明显优势，且毒性较低。Zhang等〔2〕研究显示实验组术后采用TP方案化疗，对照组完全切除病灶但无术后化疗，结果两组3年内DFS生存率为56.3%和34.6%，OS生存率为55%和37.5%，5年内DFS生存率为56.3%和27.5%，OS生存率为50%和29.8%，实验组均明显高于对照组，且大多数患者能耐受4～6个化疗周期。Song等〔3〕对82例老年食管癌患者行TP方案同步治疗，发现该方案耐受性较好，中位OS(26.9个月)和DFS(18.2个月)均较长。试验证明〔4，5〕：TP方案联合放疗的临床疗效较好，可降低肿瘤标志物水平和远处转移率，延长生存时间，且其相比于FP方案的不良反应发生率较低，安全性较高，使食管癌患者生存优势明显。

但该方案也存在不足之处，表现为中性粒细胞减少、厌食、恶心、呕吐、中度的外周神经毒性和肌痛等。在Huang等〔6〕的研究中60.9%的患者出现3级或4级中性粒细胞减少症，其他毒性反应多较轻，但易于处理，可采用双周疗法以提高耐受性。若出现3级或更高级副作用，化疗可暂停直至恢复，且随后周期中需依次减少25%药物剂量，并在管饲时添加营养性吮吸，同时对症治疗〔5〕，可基本使患者耐受。但关于该方案使用方法的研究多为小样本，结论缺乏普遍性，故期待大样本研究以探索最佳使用方法。由此可见，TP方案在提高生存率、延长患者DFS和OS等方面优势明显，其作为术后辅助化疗方案的可行性较高。

1.2FP 5-Fu属于抗嘧啶类药物，其溶于氢氧化钠水溶液形成Fu，通过抑制DNA合成发挥抗癌作用。目前，DDP与5-Fu合用被认为是食管癌的一线治疗方案，是治疗转移、复发性食管癌的参考化疗方案〔7〕，也是放疗同期的经典化疗方案，其效率为30%～40%，平均生存期为6～10个月。FP方案具有延长患者生存期、提高生存率的特点。Liu等〔8〕在研究中发现FP与TP方案的客观缓解率相似，其不良反应率为13%～35%，中位OS为5.5～6.7个月。蔺强等〔9〕将该方案联合同期放疗与单纯放疗对比，接受FP同期放疗患者的应答率(95.5%)、2年局部控制率(72.2%)和2年生存率(56.7 %)均高于单纯放疗(86.4%、39.0%、31.6%)的患者。提示FP方案与放疗同期使用在提高生存率方面优势明显，有作为主要治疗方案的价值。

该方案也存在较严重的副作用，如血液学毒性、肾脏毒性、消化系统不良反应等。Honing等〔10〕将FP方案与卡铂(CBP)联合TAX(以下称简TC)方案同期放疗进行对比，数据显示FP组的毒副反应(包括血液和非血液)的发生率(均≥等级3)明显较高，共38%出现3级毒性反应，15%出现4级毒性反应。倪明立等〔11〕对80例食管癌患者分组(FP组、TP组)研究中发现，FP组消化道不良反应发生率较高，但在经对症治疗后可恢复，不影响治疗。因其较多毒副作用，临床应用时必须考虑患者身体素质。为了增强疗效，Najafzadeh等〔12〕提出：运用FP时可加入全反式维甲酸，可增强CD44+细胞对化疗药物细胞毒作用的敏感性，进而增强杀伤癌细胞的能力，诱导明显的细胞凋亡，但由于目前缺少大样本数据支持，故仍需作进一步探索。另外，Liu等〔13〕在对比DDP联合长春瑞滨与FP方案时，发现DDP联合长春瑞滨的病理反应率(47.4%和28.1%)、中位OS(52.8个月和25.2个月)、3年内总生存率(64.3%和31.3%)均较高。故为增效减毒，新组合方案需进一步探索。

总之，FP方案能够提高生存率、延长生存期，常被选为一线化疗方案用于转移性、复发性食管癌的治疗，但应用时需考虑其毒副作用。

1.3DCF 紫杉类抗肿瘤药DOC具有毒副作用低〔14～16〕、抗肿瘤活性强和抗瘤谱广的特点。因其在细胞内药物浓度高，停留时间长，无交叉耐药，理论上以DOC为基础的方案疗效较好，可作为临床治疗晚期、转移性食管癌的常用方案。NCCN指南推荐该方案可作为治疗食管癌的一线方案。

DCF方案的临床疗效较好，主要体现在提高淋巴结转移患者的生存率和转移性食管癌耐受性两方面。Hironaka等〔17〕在研究FP方案中添加2 w固定剂量DOC时初步证实了该观点。在Tamura等〔18〕研究中也指出DCF方案治疗转移性食管癌比FP方案疗效更佳，尤其对远处淋巴转移者。Hashiguchi等〔19〕回顾性分析139例Ⅱ、Ⅲ期伴淋巴结转移(1～6节点)的食管癌患者时发现：对于N1型(1～2淋巴结转移)患者而言，术后是否进行DCF方案，生存率无显著改变；而对于N2型(3～6淋巴结转移)患者来说，术后使用DCF方案能够明显提高DFS生存率(54.2%和29.6%)和OS生存率(61.4%和28.8%)，即DCF方案在提高中度淋巴结转移患者的DFS和OS生存率方面优势突出。

该方案易引起严重的中性粒细胞减少〔20〕，包括3级、4级、发热性中性粒细胞减少等。该结论与Akiyama等〔21〕的研究结果相同。此外，该方案也存在恶心、电解质紊乱、贫血、脱发等不良反应。为此，Tanaka等〔22，23〕对DCF方案治疗晚期食管鳞状细胞癌进行了两期研究时发现，DCF方案能够降低毒性，提高安全性和耐受性。具体给药方法为：DOC 35 mg/m2，DDP 40 mg/m2，第1天和第15天；5-Fu 400 mg/m21～5 d和15～19 d，每4 w为1个疗程。而Satomura等〔24〕在寻找DCF方案最适药物剂量时发现每隔4 w给药1次可减少副作用、提高安全性，用法：DOC 70 mg/m2，第1天；DDP 70 mg/m2，第1天；5-Fu 700 mg/m2，第1～5天。故目前DCF方案具体用量尚未统一，有待临床进一步研究以找出最佳用法。由此可见，DCF方案在提高淋巴结转移患者的生存率和减毒方面优势明显，常用作一线化疗方案治疗转移性食管癌，推广价值较高。

2 第二代铂类药物化疗方案

第二代铂类抗癌药物的主要有CBP和奈达铂(NDP)，其常见化疗方案有TC、NDP联合DOC(以下简称DN)、NDP联合5-Fu等。

2.1TC CBP的化学稳定性较高、水溶性较好，抗肿瘤活性较强。其毒性低，胃肠道毒性反应低于DDP、肾毒性轻微不常见、耳毒性和神经毒性罕见。TC常作为一线方案用于存在其他并发症或不能耐受DDP的局部晚期或转移性食管癌患者。

Prithviraj等〔25〕的研究中患者的疾病控制率达到62.6%。为了解该方案的优越性，Honing等〔10〕进行了TC方案与FP方案同期放疗的对比研究，发现两方案虽在OS上无明显差异，但TC方案的耐受性更高，完成方案的患者更多(82%和57%)，且该方案的血液与非血液学毒性的发生率较FP方案更低(18%和38%)。van Ruler等〔26〕回顾性分析时发现TC方案同期放疗的临床疗效较好，中位OS可达到13个月，且70%的患者在治疗3个月后吞咽困难可缓解。目前研究显示出TC方案较一代化疗方案在耐受性方面优势明显，值得在临床进行推广。

该方案的不良反应包括骨髓抑制、过敏反应、胃肠道反应、神经病变等，但上述反应较轻且多可控。Qubtia等〔27〕的研究观察到血小板减少症、中性粒细胞减少症及贫血发病率较高。Prithviraj等〔25〕的研究中患者多发中性粒细胞减少和神经病变等3级反应，但同时发现患者每周较每3 w使用该方案发生3级及以上不良反应的概率下降(19.0%和27.9%)，生存收益较高。TC方案的临床疗效主要体现在较高的耐受性、较低的毒性和不亚于一代铂类方案的生存期。但是因缺乏临床对比实验数据，其具体疗效无法准确阐述，故期待临床进行大样本的前瞻性随机对照试验以探索其疗效。

2.2DN NDP较DDP优势明显，主要表现为胃肠道和肾毒性较低，它能够有效抑制癌细胞的DNA复制过程，降低癌细胞的扩散速度。但因其治疗剂量就具有肾毒性，故肾功能低下者应慎用〔28〕。目前，DN方案常被选为治疗转移性或复发性食管癌的二线化疗方案。

DN方案治疗肿瘤的稳定率较高，可观察到良好的肿瘤休眠效果〔29〕，在提高生存率、降低不良反应发生率等方面存在优势。为实现该优势，赵鑫等〔30〕选取DN和TP作为三维适形放疗的同期方案，结果显示两组的近期疗效无显著差异(分别为50.0%和48.1%)，但不良反应发生率存在显著性差异(分别为35.7%和55.8%)，从而证明DN方案较TP方案在治疗方面存在显著优势。Jin等〔7〕对48例使用FP方案失败的患者(33例存在转移或复发)施以DN方案，该组OS可达5.9个月，1年存活率约为16.7%，即DN方案治疗FP方案失败的患者可取得较好疗效。Kajiura等〔31〕也得到类似的研究结果，且研究中病情控制率可达56%。

该方案也存在较多毒副作用，易出现恶心、呕吐、厌食、疲劳、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少〔7〕，重者可危及生命。Kawabata等〔32〕研究也证实了该方案3、4级毒性反应较多。为减少毒性，Kajiura等〔31〕推荐选用NDP 70 mg/m2和DOC 50 mg/m2静脉滴注给药的方式，疗效好且安全性高。因增效减毒的使用方法较少，故应用时需要密切监控患者的不良反应，及时对症处理，并根据临床实际调整给药剂量。由此可见，DN方案在提高生存率方面存在优势，是出现转移、复发的食管癌患者的常用二线方案。但方案中两药的药物代谢动力学的个体差异均较大，故须谨慎使用以确保疗效。

3 第三代铂类药物化疗方案

第三代铂类抗癌药物有洛铂(LBP)、奥沙利铂(OXA)等。目前该代药物的联合方案较多，现介绍LBP联合TAX(以下简称LP)、OXA联合卡培他滨(CAPE)(以下简称XELOX)。

3.1LP LBP与DDP的抗癌活性相似，但肾毒性和消化道反应较轻，且对部分DDP耐药的肿瘤有效。LBP单药治疗食管癌的有效率为28%，目前在临床上常与TAX联合应用以提高疗效。LP方案常被用于中晚期食管癌患者的治疗。LP方案的治疗反应率较高，且总体毒性较低。Yang等〔33〕在比较LP方案与FP方案的疗效时发现，LP方案的总体毒性较小，治疗反应率较高(73.53%和50.00%)，DFS较长(13.0个月和6.5个月)。Chen等〔34〕的研究中也发现LP方案的胃肠道与肝毒性均较低，且未观察到肾毒性。Chen等〔35〕在比较DDP、NDP、LBP、OXA分别与TAX联用的临床疗效时，发现各组之间的3年内生存率无显著差异(46.2%、56.4%、45.7%、29.0%)。即LP方案的总体毒性较低且临床疗效不亚于一、二代铂类药物。

LP方案也存在骨髓抑制、肝损伤、胃肠道反应等不良反应。临床需对症治疗，以减轻患者痛苦。因无明确减毒、改良方案就不具体论述。总体看来，LP方案的治疗反应率较高且总体毒性较低，用于治疗晚期食管癌患者具有较高疗效。期待更多临床对照研究提供更多数据以便进一步研究其疗效。

3.2XELOX OXA与DDP无交叉耐药，其因毒性反应较轻、耐受性较好而在联合化疗中疗效较好。CAPE口服后吸收迅速，于肝脏转化为5′-脱氧-5′氟胞苷，再经肝脏和肿瘤组织转化为5′-脱氧-5′氟尿苷，最后在肿瘤组织内转为5-Fu而起作用。XELOX常用于治疗晚期食管癌，且临床疗效较好。

XELOX方案在提高患者生存率上优势明显。徐洪波等〔36〕研究XELOX的临床疗效时发现实验组(采取XELOX同步三维适形放疗)1年(85.1%和55.7%)、2年(64.4%和32.0%)生存率显著高于对照组(单独使用三维适形放疗)，且该组胃肠道反应的发生率也较低。王润莲〔37〕研究表明，接受XELOX联合放疗比单纯使用XELOX方案可获得更高的生存率(65.7%和41.2%)。Qin等〔38〕探究该方案疗效的研究中，64例患者的部分缓解率达43.8%，病情稳定率达47.9%，且患者的耐受性与预后均较好。上述研究均表明XELOX方案可提高患者生存率，临床效果较好。该方案易出现白细胞减少、恶心、呕吐、腹泻等不良反应。Qin等〔38〕的研究结果与之一致，故临床应用需关注患者化疗反应，及时救治。此外，临床使用时需注意OXA的累积性和迟发型神经毒性。XELOX方案用于治疗晚期食管癌患者可获得较高的生存率，临床疗效明显，但其减毒的改良方案尚需进一步研究。

综上，上述方案在临床均展现出了较好的疗效，但目前试验追踪、研究报告均较少，无法准确阐述其疗效，故期待更多三代药物方案的研究，以寻求确切的临床疗效，为临床个性化治疗提供参考。另外，食道癌术前可采用上述方案行新辅助化疗，也有部分患者能从中获益。