靶向超声分子成像在动脉粥样硬化疾病的成像评价

宋爽 姚立红 王飞阳 夏红莲

1 牡丹江医学院附属红旗医院超声科 （黑龙江 牡丹江 157011）

2 牡丹江医学院附属红旗医院向阳社区彩超室 （黑龙江 牡丹江 157011）

3 牡丹江医学院附属红旗医院麻醉科 （黑龙江 牡丹江 157011）

内容提要： 靶向超声分子成像是将超声微泡表面靶向连接于病变组织特定分子的特异性受体，从而构建成新的靶向超声微泡分子探针将其黏附在血管内皮细胞上的特异分子上进行分子水平超声成像。文章对靶向超声分子成像在动脉粥样硬化炎症反应、斑块新生血管以及斑块治疗方面的进展进行综述。

动脉粥样硬化（Therosclerosis，AS）是一种动脉系统可导致心血管功能紊乱的慢性炎症性疾病的过程，是中风、心肌梗死等心脑血管疾病及导致人类致死的主要因素之一[1]。刘亚密等[2]提出，人类AS损伤的发生发展过程主要可以分为四个阶段：第一个阶段是血管内皮细胞发生损伤；第二个阶段是随之引起血管的通透性增加，聚集于血管内膜的单核细胞转化为巨噬细胞并吞噬脂质形成泡沫细胞；第三个阶段是血管平滑肌细胞不停地增殖和迁移造成斑块越来越大；第四个阶段是不稳定斑块破裂脱落导致急性冠状动脉事件的发生。超声对心血管疾病的分子水平成像是常规彩色多普勒超声心血管造影技术的延伸，伴随超声成像学和分子生物学技术的不断发展，炎症反应、血栓形成等病理过程可以通过超声成像得以显像，对于在AS疾病的早期诊断、筛查、风险评估避免造成更严重的危害具有重要的意义。

1.超声造影剂

当前临床上经常使用的超声造影剂包裹大分子惰性气体（氟烷类气体），性质较为稳定，显影效果较好。最新研究出的封装氟碳类气体所制备的微球、脂质体、微泡，由于其气体溶解度低，稳定性更好，能够穿过血管的内皮细胞间隙，从而实现血管外器官的组织成像。

靶向超声照影剂一般是将特异性的配体或抗体连接到表面组合而成，它具有特异性结合目标受体、能更长时间停留在组织中，实现特异性增强显像，达到对病变区域精确定位，减少造影剂在其他位置产生的不良反应，提高了病变早期诊断的可能，另外，造影剂可以携带药物达到顶点释放药物和基因转染的作用，具有非常大的应用空间。

2.靶向超声分子成像

当前，动脉粥样硬化靶向超声成像用于针对新生血管形成或炎症的分子靶点识别。它可以将不同的分子配体连接在一起，能够特异性显示血管壁分子及其细胞水平的病理学变化，并可以通过包载基因的方式将治疗药物运载到靶位区域。

2.1 超声分子成像与炎症反应

AS 疾病的整个病程都可能因为种种危险因素导致血管内皮功能障碍并引起一系列炎症反应。AS 疾病的病理进程表现为细胞损伤后炎性反应因子[细胞间黏附分子（ICAM）、血管细胞黏附分子（VCAM）和P-选择素等的释放]。1998年，Vil-lanueva等在体外实验研究中发现利用微泡同人冠状动脉内皮细胞相结合携ICAM-1抗体微泡对比普通微泡与人冠状动脉内皮细胞相结合的能力多出40倍（8.1±3.5，0.21±0.09，P＜0.001）[3]。之后在体内的实验研究中发展，小鼠胸主动脉粥样硬化的炎症反应可以通过ICAM-1和P-选择素靶向的超声分子探针进行显像。随后，Kauf-mann等[4]在小鼠缺血-再灌注心肌中注射携P-选择素抗体微泡进行造影，实验研究结果对比普通微泡显影程度高出4倍（P＜0.05）。Weller等[5]的相关实验研究也验证了携ICAM-1和P-选择素靶向的超声微泡可以与发生炎症的血管内皮细胞特异性相结合，其结合能力与炎症反应程度表现为显著性正相关（r＞0.09）。

2.2 超声分子成像与斑块新生血管

组织病理学实验研究表明，斑块破裂的独立预测因子是斑块内微血管增生的主要原因。由于血管内皮细胞缺氧而造成滋养血管代偿新增生产生管壁发育不全、容易出血，易诱发斑块破裂脱落，而这往往发生在动脉粥样硬化的早期。Saito等[6]在对颈动脉内膜切除术后50例患者进行病理学与超声斑块造影比较研究时再次验证了早先研究中论述的最容易发生斑块破裂的位置是肩部。Lu等[7]靶向白介素-8的实验研究以及Liu等[5]靶向血管内皮生长因子受体-2的实验研究都成功通过超声分子成像实现了动脉斑块内新生血管的显像。众多国外研究者通过AS斑块内皮细胞表面上的分子作为靶点实现了靶向超声分子成像的实验成果表明，在对斑块内皮细胞表面上的分子作为靶点在体定量、定位以及可视化综合评定AS炎症水平时超声分子成像技术可以较好地进行显像，有助于临床诊断和鉴别以及对疾病的预后转归的判定。

2.3 超声分子成像与斑块治疗

AS 斑块破裂以及继发造成的血栓是绝大多数急性血管事件产生的重要因素。目前，临床应用血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体（GP IIb/IIIa），亦称αIIbβ3整合素作为制备靶向微泡的配体，实验研究表明，通过靶向超声分子成像不仅能够加强血栓声像学强度，还能将血栓清晰地进行显示[8]。另一种由链亲和素-生物素通过共价键连结的方式构建的新的造影剂采用具有特异性的抗配体诱导结合位点的单克隆抗体制备的抗体靶向微泡，同样能够清晰地显示血栓的影像。目前被世界公认评价免疫原性副作用较低，不容易使人体产生过敏反应，阻断GP IIb/IIIa受体作用时间较短，具有较低出血风险的RGD肽类更具有临床优势。RGD肽类对GP IIb/IIIa受体亲和力较高，可以较为容易共价结合到靶向微泡造影剂，这也再次证明靶向超声分子成像对于评价易损斑块具有可行性[7]。

3.总结

AS疾病已经成为全球人类死亡的重要病因之一，无论发展中国家还是发达国家都在积极探寻降低AS疾病的更为有效方法和手段。尤其是在病理学、生物学的突飞发展的同时，新的成像技术已经开始进入到临床研究的各个方面。靶向超声分子成像在AS疾病早期定位、定性鉴别、诊断以及全病程靶向治疗、预后复查等方面具有非常深远的应用价值，但每项技术的应用都具有一定的局限性和两面性，靶向超声分子成像仍然处于发展阶段，需要通过大量的实验学积累临床数据和佐证筛选出更为安全、稳定的成像靶点提升超声在分子学成像的准确性和效果。