西妥昔单抗+DF方案化疗治疗中晚期鼻咽癌患者的临床研究

徐秋平

【摘要】 目的：研究西妥昔单抗+DF方案化疗治疗中晚期鼻咽癌患者的临床效果。方法：选取2017年4月-2019年1月本院收治的54例中晚期鼻咽癌患者。简单随机化分为观察组和对照组，各27例。对照组予以调强放疗与DF方案化疗，观察组在对照组基础上加用西妥昔单抗，比较两组缓解率、血清相关指标水平（MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN、MIP-3α、EGFR）、毒副反应。结果：观察组缓解率92.59%，高于对照组的70.37%（字2=4.418，P=0.036）;治疗后，观察组MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN、MIP-3α、EGFR均低于对照组（P<0.05）;两组骨髓抑制、皮炎、口腔黏膜反应、消化道反应、肝肾功能损伤发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：西妥昔单抗+DF方案化疗治疗中晚期鼻咽癌，可提高肿瘤缓解率，抑制肿瘤转移，具有一定安全性。

【关键词】 西妥昔单抗; DF方案化疗; 中晚期鼻咽癌

Clinical Study of Cetuximab+DF Regimen Chemotherapy for Advanced Nasopharyngeal Carcinoma/XU Qiuping.//Medical Innovation of China，2019，16（27）：0-017

【Abstract】 Objective：To study the clinical effect of Cetuximab+DF regimen chemotherapy in treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma.Method：A total of 54 patients with advanced nasopharyngeal carcinoma admitted to our hospital from April 2017 to January 2019 were selected.Simple randomization was used to divide them into observation group and control group，27 cases in each group.The control group received intensity modulated radiotherapy and DF regimen chemotherapy，while observation group received Cetuximab on the basis of control group.The remission rate，serum related indicators（MMP-2，MMP-14，ⅣC，PCⅢ，LN，MIP-3α，

EGFR）and toxicity between two groups were compared.Result：The remission rate of observation group was 92.59%，which was higher than 70.37% of control group（字2=4.418，P=0.036）.After treatment，the levels of MMP-2，MMP-14，ⅣC，PCⅢ，LN，MIP-3α and EGFR in observation group were lower than those of control group（P<0.05）.The incidence of bone marrow depression，dermatitis，oral mucosal reaction，digestive tract reaction and liver and kidney function damage between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Cetuximab+DF regimen chemotherapy for advanced nasopharyngeal carcinoma can increase the tumor remission rate and inhibit tumor metastasis，has certain security.

【Key words】 Cetuximab; DF regimen chemotherapy; Advanced nasopharyngeal carcinoma

First-authors address：Fengcheng Peoples Hospital，Fengcheng 331100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.27.004

鼻咽癌是一種易发生局部浸润的头颈部恶性肿瘤，近年来随着诊断技术提升，检出率呈递增趋势[1]。放化疗是治疗鼻咽癌重要策略，早期患者实施放化疗即可获得满意效果，但中晚期患者易发生局部复发与转移，需采用综合性治疗手段[2]。根据以往研究，约80%中晚期鼻咽癌患者表皮生长因子受体（EGFR）异常活化或过表达，并与肿瘤细胞侵袭转移、放化疗抵抗、不良预后等息息相关[3]。西妥昔单抗系EGFR单克隆抗体，可抑制细胞分化、生长所依赖的EGFR信号传导通路，促进肿瘤细胞凋亡[4]。本研究选取54例中晚期鼻咽癌患者，从肿瘤缓解率、安全性等多角度，探讨西妥昔单抗+DF方案化疗（顺铂联合5-氟尿嘧啶）的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年4月-2019年1月本院收治的54例中晚期鼻咽癌患者。（1）纳入标准：均经临床病理检查证实;初诊患者;Karnofsky功能状态（KPS）评分≥70分;临床分期Ⅲ期或Ⅳ期者;无严重肝肾功能不全。（2）排除标准：有严重骨髓功能疾病者;有放化疗禁忌证者;存在其他部位原发性恶性肿瘤者;合并急性感染类疾病者;有出血倾向者。简单随机化分为观察组和对照组，各27例。患者及家属均自愿签署知情同意书，且本研究已经院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 對照组 予以调强放疗与DF方案化疗。

（1）调强放疗：取仰卧位，行CT扫描，扫描范围从额窦至锁骨下区，层厚3～5 mm，传输图像至计算机实施三维重建，勾画靶区与侵及组织器官，包括由调强治疗计划系统生成计划靶体积（PTV）、颈部淋巴结体积（GTVnd）、鼻咽部肿瘤体积（GTVnx）、临床靶体积2（CTV2，无转移淋巴结的颈部淋巴引流区）、临床靶体积1（CTV1，咽后淋巴区域、咽旁间隙、颅底、斜坡、上颌窦后1/3、鼻腔及有转移淋巴结的淋巴结区域）。照射剂量GTVnd 69.96 Gy/33次，GTVnx 73.96 Gy/33次，CTV2 50～54 Gy/28～33次，CTV1 66 Gy/33次，照射前确定放疗剂量≤危及器官最大耐受剂量，1次/d，每周治疗5 d，共33次。（2）DF方案化疗：放疗第1天同步实施。顺铂（生产厂家：云南植物药业有限公司，批准文号：国药准字H53021677）30 mg/m2，静脉滴注，第1～3天;5-氟尿嘧啶（生产厂家：海南卓泰制药有限公司，批准文号：国药准字H20051627）500 mg/m2，静脉滴注，第1～5天，21 d为1个周期，共治疗2个周期。

1.2.2 观察组 在对照组基础上加用西妥昔单抗（生产厂家：Merck KGaA，批准文号：注册证号20171039），在放化疗前1周开始给药，首次400 mg/m2，滴注时间>120 min，放化疗期间给药剂量为250 mg/m2，滴注时间60 min左右，每周1次，共7次。

1.2.3 对症治疗 两组治疗期间，根据患者实际情况，给予营养支持、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素、抗过敏等对症治疗。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组疗效：分为完全缓解（病灶消失、维持4周以上）、部分缓解（病灶减少≥50%、维持4周以上）、稳定（病灶减少<50%或增大<25%、无新发病灶、维持4周以上）、进展（病灶增大≥25%），缓解率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。

（2）比较两组血清基质金属蛋白酶2（MMP-2）、血清基质金属蛋白酶14（MMP-14）、Ⅳ型胶原（ⅣC）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）、巨噬细胞炎性蛋白3α（MIP-3α）、EGFR水平，均采集肘部静脉血1.5 mL，通过酶联免疫吸附法测定。主要试剂：MMP-2试剂盒（北京百奥莱博科技有限公司），MMP-14试剂盒（上海研生生化），ⅣC试剂盒（上海雅吉生物科技有限公司），PCⅢ试剂盒（上海臻科生物科技），LN试剂盒（上海钰博生物科技有限公司），MIP-3α试剂盒（上海润裕生物技术），EGFR试剂盒（上海仁捷生物科技有限公司）。

（3）比较两组毒副反应，参照美国国立癌症研究所毒副反应标准（NCICTC3.0），包括骨髓抑制、皮炎、口腔黏膜反应、消化道反应、肝肾功能损伤[5]。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 观察组女11例，男16例;年龄28～67岁，平均（42.29±7.09）岁;临床分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期6例。对照组女8例，男19例;年龄27～68岁，平均（42.35±7.59）岁;临床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期9例。两组性别、年龄、临床分期等资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效比较 观察组缓解率92.59%，高于对照组的70.37%（字2=4.418，P=0.036），见表1。

2.3 两组MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN水平比较 治疗前，两组MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组MIP-3α、EGFR比较 治疗前，两组MIP-3α、EGFR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组MIP-3α、EGFR均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组毒副反应比较 两组骨髓抑制、皮炎、口腔黏膜反应、消化道反应、肝肾功能损伤发生率比较，差异均无统计学意义（字2=0.114、0.429、0.912、0.300、0.587，P=0.736、0.513、0.340、0.584、0.444），见表4。

3 讨论

调强适形放疗治疗鼻咽癌因具有剂量学优势及对周围正常器官保护作用，已成为首选放疗技术，与常规放疗技术相比，2～3年局部控制率提高，但60%～70%患者初诊时即处于Ⅲ、Ⅳ期，单一依赖调强适形放疗5年总生存率仍徘徊在60%左右，局部复发与远处转移是治疗失败主要原因[6]。由于鼻咽癌对化疗亦较为敏感，故在放疗基础上给予化疗是处理局部晚期患者可行途径。

DF化疗可通过顺铂结合癌细胞细胞核内DNA碱基造成DNA损伤，抑制肿瘤细胞转录与复制，通过5-氟尿嘧啶可阻断胸苷酸合成，干扰DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用[7-8]。刘曾等[9]指出，在调强适形放疗基础上予以化疗，可提高局部控制率、无瘤生存率，但远处转移仍是治疗失败重要原因。研究指出，鼻咽癌肿瘤细胞复制、转移依赖于EGFR，因此针对EGFR靶向性治疗可能有助于扩大患者受益[10-11]。西妥昔单抗可通过抑制EGFR受体结合的酪氨酸激酶，阻断细胞内信号传导途径，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡[12-13]。杨志勇等[14]報道显示，在顺铂化疗联合调强放疗基础上，加用西妥昔单抗可将缓解率从52.2%提高至86.4%。本研究结果显示，观察组缓解率（92.59%）高于对照组（70.37%）（P<0.05），总体趋势与以上研究相符，佐证了西妥昔单抗+化疗治疗中晚期鼻咽癌可提高疗效，但详细数据存在差异，可能与入组病例及化疗方案不同有关。此外文献[15-16]指出，MIP-3α、EGFR与鼻咽癌临床分期相关，治疗后完全缓解、部分缓解患者MIP-3α、EGFR水平均降低明显，可见MIP-3α、EGFR可评估患者病情与疗效。本研究发现，观察组治疗后MIP-3α、EGFR均低于对照组（P<0.05），再次表明西妥昔单抗+DF方案化疗可增强疗效。

根据以往资料，肿瘤细胞转移涉及多个病理过程[17]。其中MMP-2、MMP-14均为MMP家族成员，前者主要降解PCⅢ、ⅣC、弹力蛋白、明胶等，可促使血管重塑新生血管，形成肿瘤侵袭组织，MMP-14主要通过参与上皮间质化过程降低细胞间相互作用，增加细胞移动能力[18-19]。崔彦儒等[20]研究指出，与健康体检者相比，鼻咽癌患者血清ⅣC、PCⅢ、LN明显较高，且均是鼻咽癌侵袭转移独立危险因素。本研究发现，观察组治疗后MMP-2、MMP-14、ⅣC、PCⅢ、LN均低于对照组（P<0.05），表明西妥昔单抗+DF方案化疗可抑制肿瘤转移，有利于减少远处转移的发生。且两组各毒副反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），提示该联合方案具有一定安全性。

综上所述，西妥昔单抗+DF方案化疗治疗中晚期鼻咽癌，可提高肿瘤缓解率，抑制肿瘤转移，具有一定安全性。

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（收稿日期：2019-07-30） （本文编辑：董悦）