脂肪因子和银屑病皮肤炎症及代谢异常相关性的研究进展

吴 含，周 婧

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，组织病理上以角质形成细胞过度增殖和异常分化、血管内皮异常增生和免疫细胞浸润为主要特征。随着对银屑病深入研究，人们逐渐认识到银屑病并不局限于皮肤，而与肥胖、心血管疾病、糖尿病以及代谢综合征相关。从免疫学来讲，银屑病主要由T淋巴细胞介导，促炎性细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-17、IL-1、IL-6和干扰素（IFN）-γ等分泌增加，进而诱导各种趋化因子和抗菌蛋白表达，是一种全身炎症性免疫性疾病[1]。银屑病局部免疫细胞和细胞因子释放进入全身循环，影响机体内皮细胞和免疫细胞功能，导致肥胖、胰岛素抵抗/糖尿病、动脉粥样硬化等炎症代谢性疾病。肥胖、胰岛素抵抗等引起的全身炎症反应反过来通过血液循环加剧局部皮肤炎症，从而加重银屑病皮损反应。银屑病皮肤炎症与全身代谢异常之间的潜在联系已有大量研究报道。研究发现银屑病血浆及皮损中多种脂肪因子分泌失衡。脂肪因子作为炎症递质和代谢调控因子，与银屑病及其并发代谢改变的关联和潜在机制被大量研究，其中脂联素、瘦素、趋化素、抵抗素等脂肪因子颇受关注，本文就相关进展做一综述。

1 脂联素

脂联素是一种几乎完全由脂肪细胞合成的细胞因子，作用于多种类型的细胞，具有胰岛素增敏、抗动脉粥样硬化、抗炎效应[2]。研究表明，肥胖人群脂联素水平表达下降，银屑病患者血浆脂联素水平也低于健康人群[3-6]，此外，血清脂联素与银屑病患者的银屑病皮损面积和严重度指数（psoriasis activity severity index，PASI）[4,6]及体质指数（body mass index，BMI）[6]呈负相关，经有效治疗后血浆脂联素水平明显升高[4]。Shibata等[7]发现银屑病患者皮损组织及其皮下脂肪脂联素水平降低。另一方面，一项对照研究发现脂联素水平下降，与舒张压、低密度脂蛋白呈负相关[5]。Kaur等[2]认为血清脂联素水平降低不仅与胰岛素抵抗相关，还参与心血管疾病相关的内皮依赖性血管舒张功能受损、缺血诱导的血管增生和舒张性心力衰竭等过程。以上研究结果提示脂联素在银屑病发病机制中起到重要作用，同时可能参与银屑病相关代谢改变。

脂联素基因缺陷小鼠在咪喹莫特诱导银屑病样皮炎实验中出现皮损加重，同时，皮损中 IL-17A、IL-17F和IL-22及TNF-α、IL-6等促炎性细胞因子表达上调，给予脂联素治疗后可明显改善皮损症状[7]。相反，在脂肪组织中过度表达脂联素的小鼠，脂肪细胞促炎性细胞因子如TNF-α，IL-17B和 IL-21等较野生小鼠表达降低[8]。Sayaka等[7]推测，脂联素的降低可增强TNF-α、IL-17、IL-6等促炎性分子表达，诱导肥胖和脂肪炎症，加重银屑病表皮增生和炎性细胞浸润。

2 瘦素

瘦素水平在肥胖人群明显升高，被认为是临床动脉粥样硬化的独立危险因素。研究表明银屑病患者血清瘦素水平高于健康人群，在肥胖型银屑病患者，其血清瘦素水平进一步升高，瘦素被认为参与银屑病发病机制，可能是肥胖型银屑病患者病情加重的原因[4,9]。进一步研究发现血清瘦素水平与银屑病患者BMI[10-12]、PASI[4,9,13]及动脉粥样硬化亚临床指标颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，C-IMT）[14]正相关。

Xue等[9]研究发现，瘦素在银屑病受损表皮，尤其是在角质形成细胞胞质中广泛增强表达，同时在体外实验中，瘦素促进角质形成细胞显著增殖，刺激其分泌促炎性细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α。Johnston等[10]同样在体外实验中发现瘦素诱导单核细胞产生炎性细胞因子趋化因子（c-x-c基序）配体[chemokine（C-X-C motif）ligand ，CXCL]8 和 TNF-α，刺激角质形成细胞增殖，加重炎症状态。Chen等[12]研究认为瘦素血浆水平升高是银屑病的独立危险因素，其水平高低可作为银屑病病情严重程度的标志物，同时，瘦素拮抗剂可作为肥胖型银屑病患者的辅助治疗。

3 抵抗素

抵抗素最初被描述为脂肪细胞源性多肽，调节胰岛素信号通路导致小鼠肥胖和胰岛素抵抗。后来有研究发现人类脂肪细胞不表达抵抗素，其与肥胖或胰岛素敏感性无直接关系，主要由单核巨噬细胞产生，被认为是一种炎症因子，与心血管疾病关系密切。在冠心病、既往心肌梗死患者血浆水平升高，同时胰岛素和瘦素可以刺激其表达[15]。在银屑病患者，抵抗素血浆水平较健康对照组升高[3-5,10,13,16]；也有研究表明抵抗素水平与银屑病PASI[4,10]、BMI[13]正相关；以及与银屑病相关亚临床动脉粥样硬化指标C-IMT正相关[14]。在银屑病患者，抵抗素血浆水平被证明与TNF-α正相关[3]。在经典和生物制剂抗银屑病治疗后，血浆抵抗素水平下降[5,16]。

研究发现，血浆抵抗素主要由外周单核细胞被炎性细胞因子刺激后产生，其表达主要取决于炎症的程度，通过与 Toll样受体4结合，经核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）和促分裂原激活蛋白激酶信号转导[17]，刺激外周单核细胞产生促炎性因子。大量促炎性细胞因子CXCL8、TNF-α和IL-6的表达，刺激内皮细胞黏附分子的表达和趋化因子的产生，导致内皮细胞活化[10,15]，趋化免疫细胞，加重银屑病皮损炎症，同时在动脉粥样硬化血管转变中发挥重要作用。

4 趋化素

趋化素是一个经典的脂肪因子和趋化因子，主要由白色脂肪组织和肝脏产生，部分由内皮细胞和上皮细胞包括皮肤角质形成细胞产生。通过G蛋白偶联受体、趋化因子样受体（chemokine like receptor，CMKLR）-1信号通路，在趋化素受体的参与下，作用于免疫细胞包括单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等，发挥它的趋化活性。趋化素的血浆水平与肥胖显著正相关，是研究肥胖症相关疾病的重要靶点[18]。银屑病患者表现出趋化素水平升高，随着有效抗银屑病的治疗，趋化素水平降低[13,16]。研究证明血趋化素水平与PASI[13]、BMI[19]及C反应蛋白（c-reaction protein，CRP）[16]正相关。Gisondi等[16]认为银屑病中，趋化素主要由真皮成纤维细胞释放，参与银屑病早期浆细胞样树突状细胞趋化效应。Bozaoglu 等[20]研究发现趋化素作用于内皮细胞，诱导血管生成，推测其有助于银屑病皮损血管增生。

炎症原TNF-α在银屑病中大量表达，可以刺激脂肪细胞产生趋化素[18]，趋化素表达增强，诱导免疫细胞浸润进一步加重银屑病病情。Lachine等[21]研究发现趋化素在糖尿病患者血浆水平增高，且与腰臀比、（超敏C反应蛋白（hypersensitive-CRP，hsCRP）、C-IMT正相关。Watts等[18]研究发现，趋化素可以增强动脉血管收缩、内皮细胞线粒体活性氧的生成，可能在肥胖和炎症、高血压中起连接作用。Aksu等[19]研究同样发现，银屑病患者血浆趋化素水平与收缩压、舒张压以及心外膜脂肪组织量明显正相关，认为趋化素可作为银屑病患者心脏受累的亚临床标志物。

5 其他脂肪因子

网膜素主要由网膜和心外膜脂肪（两种特殊形式的内脏脂肪）产生；作用于不同类型的细胞，在胰岛素抵抗、炎症反应和血管功能障碍过程具有保护作用。在内皮细胞，它具有抗炎作用，抑制TNF-α刺激表达不同黏附分子，同时诱导内皮型一氧化氮合酶的表达和磷酸化，刺激血管扩张[22]。在血管平滑肌细胞，网膜素抑制TNF-α诱导的黏附分子的表达，阻碍单核细胞黏附[23]。因此，网膜素可能在改善高血压、炎症状态和心血管疾病中发挥作用。银屑病血清网膜素水平比对照组明显降低，且与PASI呈负相关[24]。

胎球蛋白-A主要由肝细胞生成，部分由脂肪细胞、角质形成细胞和成纤维细胞产生[25]。其基因表达已被证明与2型糖尿病、代谢综合征相关[26]。作为重要的代谢调节剂，胎球蛋白A已被确定为2型糖尿病和心血管相关疾病的强大独立危险因素，同时被认为是非酒精性脂肪肝发展的潜在生物标志物[26]。在银屑病患者中血浆胎球蛋白-A水平升高，并与PASI评分呈正相关[27]。进一步研究发现，胎球蛋白-A可下调脂肪细胞因子过氧化物酶体增生物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）γ和脂联素的表达，并减少脂质吸收，刺激促炎性细胞因子的产生[28]；在皮肤伤口愈合模型，胎球蛋白-A可诱导人角质形成细胞迁移[25]。证实胎球蛋白-A不仅与银屑病相关糖尿病/胰岛素抵抗相关，还直接参与银屑病皮损的发生和发展。

内脂素最初被称为前B细胞集落刺激因子，近年被发现由脂肪细胞产生，是一种促炎性递质。内脂素作用于单核细胞上调IL-10、IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎性分子的表达[16]；同时对单核细胞和淋巴细胞起趋化作用，抑制中性粒细胞凋亡，增加 T淋巴细胞活化[29]。银屑病患者血清内脂素水平明显升高[16,30]，并与PASI呈正相关[30]。进一步研究发现，内脂素与TNF-α结合，通过NF-κB和信号转导与转录激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT3）通路，刺激角质形成细胞产生多种趋化因子，如CXCL8、CXCL10及CC趋化因子配体20（CC chemokine ligands，CCL20）和抗菌肽（阴极诱导素抗菌肽、人β-防御素-2、人β-防御素-3、 S100钙结合蛋白A7）等[29]，参与银屑病发生和发展。

视黄醇结合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）由肝细胞、脂肪细胞、巨噬细胞分泌，运输视黄醇（维生素A），参与2型糖尿病患者葡萄糖稳态的调节。作为一种新兴的心血管危险因素，RBP4在中度至重度银屑病患者中表达增加[11,31-32]；同时RBP4水平与PASI[31,32]、CRP水平具有显著相关性，并在有效治疗后显著下降[31]。RBP4水平的升高与心血管危险因素相关指标如BMI、血清三酰甘油、高密度脂蛋白呈负相关[32]。Romani等[11]认为RBP-4作为炎症递质，与银屑病相关代谢改变密切相关。

6 总结

银屑病局部皮损炎症与全身性代谢异常改变相关，两者互相影响。促炎性因子在银屑病皮损中的过表达可能通过皮下脂肪组织以及血管化的脂肪组织的血流调控脂肪因子的产生。脂肪因子的失衡又直接或间接导致皮肤或全身炎症、血管改变，以及胰岛素抵抗等。脂肪因子大致可分为好和坏两种，坏脂肪因子包括瘦素、抵抗素，趋化素和胎球蛋白-A等。这些促炎性分子诱导胰岛素抵抗，干扰糖、脂代谢，加重血管损害，导致免疫细胞组织浸润和活化，在皮肤炎症和代谢功能障碍中发挥作用。脂联素、网膜素为代表的好脂肪因子则有相反的功能，控制银屑病炎症，并改善相关异常代谢改变。

越来越多的证据表明肥胖状态是以慢性低度炎症为特征。肥胖患者内脏脂肪组织中巨噬细胞显著增加，产生炎性细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、单核细胞趋化蛋白-1）等细胞因子[33]；另外肥胖患者脂肪因子分泌失调，促炎性因子瘦素、抵抗素、内脂素、IL-6等增多，抗炎性因子脂联素等分泌减少[34]，共同造成慢性炎症状态，导致2型糖尿病、高血压、心血管疾病和动脉粥样硬化的发生与发展。研究同样发现，银屑病患者的肥胖严重程度与PASI呈正相关[35]。推测肥胖不仅增加代谢改变风险，可能直接或间接加重银屑病皮损炎症。而多项研究证实对于肥胖型银屑病患者，接受饮食或运动减肥干预后，患者银屑病皮损减轻，药物不良反应减少[36]。通过减肥干预减少机体脂肪组织的含量，可改善全身慢性炎症状态，同时减少肥胖对银屑病的治疗疗效和全身药物不良反应的影响，肥胖型银屑病患者的减肥治疗应当被广泛推广。脂肪因子可能作为银屑病病情严重程度以及糖尿病、心血管疾病并发症的重要的预测因子，同时有望成为银屑病生物治疗中新的靶向分子。