精神分裂症的神经炎性反应研究现状

马 超 贾竑晓,2*

(1.首都医科大学附属北京安定医院中西医结合研究室，北京 100088; 2.北京市精神疾病诊断与治疗重点实验室，北京100088)

精神分裂症是世界上十大致残疾病之一，中国精神卫生调查(China Mental Health Survey，CMHS)[1]显示精神分裂症及其他精神病性障碍的加权终生患病率为0.7%。精神分裂症的临床特征分为阳性(如幻觉和妄想)，阴性症状(如焦虑和社会退缩)和认知障碍(如记忆力和注意力下降)。尽管做了大量的研究，但精神分裂症的病因和生理机制并不明确，治疗效果也不理想。最早于20世纪80年代，有临床研究[2]表明精神分裂症在外周以及脑内存在炎性反应的激活及免疫系统的失调提示神经炎性反应可能是精神分裂症的发病机制之一。抗精神病药和抗炎性反应药物的联合使用改善了精神分裂症患者相关症状，表明神经炎性反应对精神分裂症的重要性。近些年来，和神经炎性反应有关的生物标志物的研究逐渐展开，本文将主要从小胶质细胞、星形胶质细胞、细胞因子等方面对目前精神分裂症的神经炎性反应的研究进展进行综述。

中枢神经系统(central nervous system, CNS)的炎性反应主要涉及星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，以及脑内细胞因子的表达失调。

1 小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统主要的免疫细胞，是中枢系统的巨噬细胞。正常情况下，小胶质细胞有多个突起，可感知细胞外的变化。小胶质细胞作为细胞因子传感器，在监控免疫系统方面发挥着重要作用。在病理条件下，小胶质细胞会发生活化，突起回缩，细胞体变大。激活的小胶质细胞会释放炎性物质和细胞因子，调节神经细胞的凋亡和突触修剪。小胶质细胞可分化成两种亚型：M1和M2。

白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β) 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)，中枢神经系统可引起小胶质细胞的经典活化(M1表型的极化),产生促炎作用;而白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)、白细胞介素-13(interleukin-13,IL-13)可引起小胶质细胞的替代活化(M2表型的极化)，产生抗炎作用[3]。在一项将偏执型精神分裂症患者与正常人相比的临床实验中，偏执型精神分裂症患者海马内活化的小胶质细胞特异性蛋白明显增加[4]。Mallya等[5]发现在青春期，尤其是首次典型出现精神病症状时，患者体内的小胶质细胞可短暂得修剪前额页中锥体细胞的突触，对精神分裂症大脑的结构性改变起了一定作用。

2 星形胶质细胞

星形细胞是中枢神经系统中最丰富和多样化的胶质细胞，星形细胞可以诱导突触形成，并调节神经传递和可塑性，在精神分裂症的病理中起到了重要作用。正常情况下，星形胶质细胞有4种功能，即为神经元提供代谢和营养支持，参与突触的形成和突出活动的调节，维持神经系统内环境稳态，形成和维持血-脑脊液屏障。在生理状态下，星形胶质细胞通过上述功能维持中枢神经系统的正常活动。在病理条件下，便会从静息状态激活，在疾病早期可保护神经元：在缺血炎性损伤应激等病理条件下，便会释放一系列细胞因子，毒性分子NO、OH·活性氮簇NO·等阻碍神经元和星形胶质细胞的交流，使损伤进一步加重[6]。Uranova等[7]研究发现在精神分裂症模型大鼠的皮质中胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)含量明显升高，而在使用抗精神病药的大鼠中，GFAP的数量没有明显不同，显示星形胶质细胞的病理变化可能与精神症状相关。

3 炎性反应因子的失调

细胞因子是由免疫细胞和其他类型的细胞分泌的一种信号蛋白，在免疫应答的启动和维护中发挥着重要地监管作用。细胞因子可反映免疫系统在精神分裂症的相关作用。有关炎性反应的细胞因子根据作用不同被分为促炎性细胞因子：IL-1β、白细胞介素-2(interleukin-2、IL-2)、IL-6、白细胞介素-8(interleukin-8, IL-8)和TNF-α和抗炎性细胞因子：IL-4、白细胞介素-5(interleukin-5, IL-5)、IL-10和肿瘤坏死因子-β(tumor necrosis factor-β, TGF-β)。多数的细胞因子并不能穿过血-脑脊液屏障，然而，一些细胞因子可以在继发免疫反应时通过血-脑脊液屏障进入CNS从而引发胶质细胞的炎性反应。在CNS，细胞因子主要由小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元分泌。这些细胞因子能够相互协同或拮抗，组成复杂的细胞因子网络，发挥其生物学活性。

3.1 IL-1β

IL-1β是IL-1家族的成员，是一种强有力的促炎因子，在多种炎性反应和自身免疫疾病中发挥着重要作用。在大脑中，IL-1β主要由小胶质细胞和星形胶质细胞合成和释放。IL-1β在大脑中，特别是在海马体中高表达，在记忆和情绪调节中起着关键作用。IL-1β还对神经元增生、分化、凋亡有作用[8]。一项动物实验[9]显示，生理水平的IL-1β促进长时程抑制(long-term potentiation，LTP)和记忆形成，而高水平的IL-1β可以作用海马神经元抑制突触强化和LTP,从而影响认知功能。研究[10]证实在精神分裂症患者外周血中IL-1β的mRNA表达显著升高。Boerrigter等[11]的研究则证实精神分裂症患者血液中的IL-1β与对照组相比显著增加。

3.2 IL-6

IL-6是多效促炎细胞因子，由多种免疫和非免疫细胞释放并介导急性炎性反应。IL-6可以营养神经胶质细胞和少突神经胶质，导致GFAP表达增加。另一方面,IL-6也可以增加细胞内钙离子通过激活门冬氨酸受体的速度，从而促进神经细胞死亡。研究[10-12]显示，IL-6在精神分裂症的潜在机制中发挥着作用。Goldsmith等[12]通过检测非缺陷型精神分裂症患者的血液，发现血液中的IL-6有所增加。Ghafelehbashi等[10]的研究结果也显示在精神分裂症患者外周血中的IL-6 mRNA表达显著升高。

3.3 TNF-α

TNF-α可介导细胞免疫和参与神经免疫调节，在中枢神经系统自身免疫过程,如调节生长、分化和修复;保证大脑早期神经细胞和神经胶质细胞发育的信号反馈;和维护正常的大脑形态。它还可以影响睡眠、饮食、运动和行为[13]。TNF-α可通过激活肾上腺轴直接针对神经内分泌系统从而启动炎性反应和免疫反应[14]。中枢神经中的TNF-α可由小胶质细胞产生，并且可以进一步激活星形胶质细胞，使其释放更多致炎因子，扩大炎性反应。Goldsmith等[12]检测非缺陷型精神分裂症患者的血液发现TNF-α有所增加且外周血中TNF-α的浓度和阳性和阴性症状量表评分表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)中阴性症状分呈正相关，Ghafelehbashi等[10]也发现精神分裂症患者外周血中的TNF-α mRNA表达显著升高。这些结果表明炎性反应和精神分裂症的阴性症状具有相关性，炎性反应可能是治疗精神分裂症的新靶点，TNF-α是一个重要的与阴性症状有关的炎性标志物。

3.4 IL-17/IL-23轴

白细胞介素-17(interleukin 17, IL-17)，由辅助性T细胞17(T helper cell 17, Th17)产生。和巨噬细胞、树状细胞、自然杀伤细胞等在免疫系统中起着重要的作用。产生IL-17的Th17细胞可以穿过血-脑脊液屏障，高度表达颗粒酶B，可杀死神经元并募集CD+4记忆T细胞(CD4+effect memory T cells, CD4+TM)和淋巴细胞从而产生中枢系统炎性反应。在生理状况下，各种免疫细胞可在中枢系统表达IL-17。白细胞介素-23 (interleukin23, IL-23)被认为是在IL17 调节免疫反应中最重要的细胞因子，是白细胞介素-12 (interleukin12, IL-12)家族的一类促炎因子，主要由巨噬细胞和树突状细胞产生，在Th17的增生和功能维持中起着重要的作用。然而各临床试验[15-16]结果并不一致。在首发精神分裂者血浆中已发现有IL-17和Th17细胞的激活水平均有升高。然而，也有研究[15-16]显示精神分裂症患者与正常对照相比，体内的IL-17并没有明显变化。这些结果不一致，可能是与方法的偏差、疾病的状态及样本量的大小有关。最近的一项有关首发患者的Meta分析[15]显示IL-17可能与精神分裂症的致病机制并没有关系，在首发和复发的精神分裂症患者体内有更高水平的IL-23。且经抗精神病药治疗4周的两组患者中，IL-23的浓度仍然很高[16]。IL-23被认为是诱导CNS自身免疫性炎性反应的主要调节因子，尤其是在慢性炎性反应中。IL23/IL17 轴慢性炎性反应的分子机制为精神分裂症的病理机制提供新的思路。

4 抗炎药物在精神分裂症中的作用

对于炎性反应参与精神分裂症的另一证据即是抗炎治疗可缓解患者的症状，且部分抗精神病药也具有一些抗炎作用可使部分细胞因子水平趋向正常化。

塞来昔布是环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的一种抑制剂，一项有关塞来昔布的随机双盲研究[17]表明，塞来昔布和利培酮共同治疗的患者比单独接受利培酮显治疗的患者有更好的结果，且COX-2抑制剂可改善精神分裂症患者的认知功能；Laan等[18]进行了一项双盲随机对照临床研究，用阿司匹林(1 000 mg)辅助治疗精神分裂症患者，结果阿司匹林组比对照组 PANSS 的总分改善的更多，并且炎性反应因子增加越多的患者阿司匹林的作用越强，说明阿司匹林辅助治疗精神分裂症患者能改善其症状，而且与免疫功能改变的程度有关。

米诺环素是一种广谱的半合成的第二代四环素，相对分子质量小，容易穿过血-脑脊液屏障进入中枢系统。可能有神经保护的作用从而起到抗精神病的效果。一些临床研究[19-20]显示抗精神病药联合米诺环素治疗效果显著且能改善患者的隐性症状和认知损害。在最近的一项随机双盲对照研究[19]中,氯氮平联合米诺环素(200 mg/d,n=29)连续使用10周，实验组与安慰剂对照组(n=23)相比，精神分裂症的阴性症状和认知功能方面均有显著改善。不过，在另一项研究[20]中，抗精神病药联合米诺环素(200 mg/d,n=100)连续使用16周，实验组与安慰剂组(n=100)在阴性症状、认知功能和PANSS评分等方面比较，差异无统计学意义。

二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA) 和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA) 是鱼油中两种Ω-3脂肪酸，这两种脂肪酸具有神经保护作用，可调节细胞膜的流动性以及调节突触的可塑性，并且可参与多巴胺可谷氨酸等神经递质的调节。因此可推断EPA和DHA也有抗炎作用。

但因为目前的临床研究样本量少，多中心研究少，病情多样，临床亚型多[21]，患者的生活环境，身体条件，吸烟、饮酒习惯等可能都会影响研究，使结果不一致。需要更多的多中心研究和扩大样本量。再者炎性反应是精神分裂症疾病的致病因素或是继发效应还不得而知，抗炎药物的作用机制和准确效果还需更多的实验来验证。

5 小结

尽管精神分裂症机制尚不清楚，但现在越来越多的证据表明神经炎性反应在精神分裂症病理生理学起到了重要的作用，并且与其他多种机制相互交织，共同参与疾病发生、发展。但是，在其他精神障碍中也有神经炎性反应的参与，且免疫学研究容易受到人为因素的影响，例如药物、睡眠、吸烟等均会对实验结果产生影响。此外，不同精神分裂症阶段的病理变化会有所不同，炎性反应也包括不同的阶段和过程。这些因素使抗炎药物对改善精神分裂症的确切治疗效果还未确定。仍需要进一步的实验阐明免疫系统的作用，从炎性反应因子、分子通路、抗炎治疗等方面探讨神经炎性反应在精神分裂症的作用，从而寻求疾病治疗的新靶点，为治疗提供新思路。