蛇床子现代药理学作用及临床应用的研究进展

宋宜蕾 侯雪芹 郝吉福

山东第一医科大学，山东省医学科学院，泰安，271016，中国

蛇床子是伞形科植物蛇床（Cnidium monnieri（L）Cuss.）的干燥成熟果实。蛇床子耐旱耐寒，对土壤要求不高，适应能力强，全国大部分地区均有分布，主要生长于路旁、山坡、灌丛、草地及林下。蛇床子的主要功效是治疗阴萎，壮阳，虚劳，祛除下体湿毒等。蛇床子素作为中药蛇床子中含量最高的香豆素类化合物，文献报道其对心脑血管系统、中枢神经系统、内分泌系统、免疫系统等具有良好的作用。本文将对蛇床子的化学成分，功效作用以及蛇床子素在药理学中作用及其机制的研究进行阐述。

1 化学成分

蛇床子的主要化学成分是香豆素类化合物，例如蛇床子素（osthol），花椒毒酚（xanthotoxol），花椒毒素（xanthotoxin），佛手柑内酯（bergapten），欧山芹素（oroselone），爱得尔庭（edultin），5-甲酰基花椒毒酚（5-formylxanthotoxol），2’-hydrate-deoxymeranin，cnidmonal 和cnidimarin［1］等。蛇床子素被认为是广泛药理活性的主要化学成分。除含有香豆素类外，蛇床子还被证实富含挥发油，其含量可高达1.3%［2］，相对含量最高的化合物是柠檬油烯，约为14.57%［3］；挥发油中倍半萜烯成分的相对含量大于85%，酯成分大于7%，萜烯醇成分大于2%［2］。除此之外蛇床子中还含有许多糖类成分，Kitajima 等［4］对蛇床子分离得到了十几种糖类成分。王小燕等［5］使用分光光度法测量蛇床子发现其含有多种微量元素，其中含量较高的是铁元素，其次是锌和铜元素。

2 蛇床子中医药中的应用

2.1 性味归经

蛇床子的药性在不同史书中均有记载，但略有不同，但主要以平，温为主。蛇床子的药味主要有三种：辛、甘、苦。《神农本草经》记载：味苦。《本草经集经》记载：味苦、辛、甘。《中国药典》记载：辛、苦，温；有小毒。现在已经基本确定蛇床子药味辛、苦。《本草征要》记载：归脾、肾二经。《本草易读》载：入脾、肝、肾三经。其他史书中还记载入命门、少阳、三焦经。

2.2 功能主治

蛇床子的主要功效是用于阳痿、宫冷、寒湿带下、湿痹腰痛；外治妇人外阴湿疹、阴痒、滴虫性阴道炎。《神农本草经》记载：“蛇床子主妇人阴中肿痛，男子阳痿、湿痒，除痹气，利关节，癫痫恶创；久服，轻身”。《本草经集注》《新修本草》记载：“温中下气，令妇人子脏热，男子阴强；久服轻身，好颜色，令人有子”。《太平圣惠方》记载蛇床子汤治疗妇人血风，举体痒如虫行皮肤上。《圣济总录》、《千金方》中均有记载对治疗疥癣瘙痒都有良好的效果。

3 蛇床子素在现代药理中的作用

3.1 对心血管系统的影响

研究发现蛇床子素具有扩张血管，抗心律失常，保护心脏，抑制心肌细胞凋亡等作用。Fusi F等［6］发现，蛇床子素对扩张血管和降低血压有一定的作用，可能是因为蛇床子素是血管Cav1.2 通道的阻滞剂。其他研究［7］发现，蛇床子素还可以通过抑制心肌细胞的Na+通道，对心律失常发挥疗效。此外，蛇床子素还能降低对心肌细胞的损伤，提高心肌缺血再灌注损伤后心功能的恢复。Liu S 等［8］发现，蛇床子素通过miRNA-30a 来调节缺血性心肌细胞的死亡，并提高Beclin-1 蛋白的表达保护心肌细胞免受大鼠心肌缺血再灌注的损害，这表明调节心肌中miRNA-30a 或Beclin-1 的水平可能是心肌梗死的潜在治疗靶标。Wu J 等［9］还发现，心肌发生缺血再灌注损伤后，蛇床子素能对其表现出显著的心脏保护作用，这与其抗凋亡、抗炎和抗氧化活性有关。

3.2 对脑血管系统的影响

造成脑损伤的主要原因之一是脑缺血再灌注。Li K［10］通过建立大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）诱导脑缺血再灌注模型，用蛇床子素处理后大鼠凋亡神经元显著减少，B 淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）水平增加，而Bcl-2 相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱天冬酶-3（caspase-3）水平降低，表明蛇床子素可通过抑制细胞凋亡来保护大脑免受脑缺血/再灌注的损伤。还有研究表明［11］，用蛇床子素预处理可以减轻创伤性脑损伤诱导的大鼠脑损伤，显著增加了超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平和Bcl-2/Bax 比率，降低了丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平，caspase-3 的表达以及创伤性脑损伤后24 h 的凋亡细胞数，蛇床子素对创伤性脑损伤具有神经保护的作用，其保护作用机制可能与抗氧化和降低细胞凋亡有关。因此，蛇床子素可能代表了一种预防脑缺血/再灌注损伤的新方法。

3.3 对中枢神经系统的影响

3.3.1 改善学习记忆的研究

与学习记忆形成有关的主要部位是海马体和基底核。有文献报道，蛇床子素具有促进小鼠记忆的作用，其作用机制可能是降低小鼠脑内和全血中胆碱酯酶的活性，以及延缓细胞膜老化［12］。注射AlCl3诱导小鼠形成急性衰老模型，蛇床子素可显著提高GSH-Px和SOD 的含量，并且清除体内氧自由基对神经细胞的保护作用［13］。最近Yan Y 等［14］研究了皮质针刺伤脑损伤的细胞模型，蛇床子素能够促进内源性神经干细胞的增殖并改善神经元的恢复，提高小鼠的学习和记忆功能，增加脑损伤区域中海马（dentategyrus，DG）和CA3 区神经元的数量，蛇床子素还能上调Notch 1 和发状分裂相关增强子1（hairy and enhancer of split 1，Hes 1）的表达，由此说明，蛇床子素的增殖诱导作用至少部分由Notch 信号通路的激活有关联。

3.3.2 对帕金森病的影响研究

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种与年龄密切相关的神经退行性疾病，其主要特征是运动功能障碍。多巴胺能神经元的丧失，氧化应激反应和炎症在PD 的致病机制中起关键作用。有研究［15］表明，用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）注射可以诱发小鼠造成PD 运动功能障碍症状，以及多巴胺神经元的丧失和小胶质细胞的激活，用蛇床子素治疗后，小鼠PD 模型中炎性细胞因子和氧化应激因子的表达水平均有所下降，在细胞分子学水平上，用蛇床子素处理后Notch 1和Hes 1 蛋白水平降低。由此说明，蛇床子素通过抑制Notch 1 信号通路以此减轻了MPTP 诱导的PD 运动功能障碍症状，并降低了体内和体外的炎症反应和氧化应激反应。Liu W B［16］等还发现，蛇床子素可以显著降低细胞活力的丧失、乳酸脱氢酶的释放、caspase-3 和细胞色素c 的活性、Bax/Bcl-2 比率的增加以及由ATP诱导的细胞内ROS 的产生。

3.3.3 对阿尔茨海默病的影响研究

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）也是一种与年龄相关且进展缓慢的神经退行性疾病，致病因素之一是神经细胞内淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的增加。在L-谷氨酸（L-glutamic acid，L-Glu）诱导损伤的HT22 细胞中，蛇床子素可以抑制细胞凋亡率，使细胞内caspase-3，caspase-8 和caspase-9 的活性降低；减少细胞内活性氧的过度积累；恢复耗散的线粒体膜电位；并调节Bcl-2，Bax，聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP），NF-E2p45 相关因 子2（Nf-E2p45 correlation factor 2，Nrf2）及其下游蛋白的表达水平［17］。用莫里斯水迷宫，HE 和尼氏染色法均测定了蛇床子素对APP/PS1 小鼠的保护作用，蛇床子素可以通过上调miRNA-101a-3p 的水平来增加APP/PS1 小鼠的学习和记忆能力［18］。在过表达APP 和早老素-1（presenilin-1，PS-1）的突变小鼠中，蛇床子素可以显著改善海马区受损神经细胞的组织学结构，并降低tau 蛋白磷酸化的水平来抑制细胞凋亡，作用机制可能是通过激活PI3K/Akt/GSK-3β信号通路使tau 蛋白磷酸化水平降低达到抑制细胞凋亡来实现的［19］。用外源性Aβ25-35诱导SHSY5Y 细胞建立AD 细胞模型，蛇床子素可以逆转外源性Aβ25-35诱导的细胞活力丧失，细胞凋亡和突触素-1（synapses-1）的减少，其作用机制可能是与环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）重新磷酸化有关［20］。

3.3.4 癫痫的影响研究

癫痫病（epilepsy）是常见的神经系统疾病。癫痫的病理特征之一是小胶质细胞的增殖，神经元数量的减少甚至完全消失，这导致抑制性神经递质的减少以及抑制性神经递质和兴奋性神经递质之间的平衡丧失［21］。蛇床子素预处理BV-2 细胞一定时间后，再用海藻酸（kainic acid，KA）刺激细胞，结果表明蛇床子素可以显著抑制KA 激活的BV-2 小胶质细胞的活性，并降低细胞中PI3K/Akt/mTOR 的mRNA 的水平以及蛋白的表达［22］。Puma 蛋白具有促进细胞凋亡的功能，蛇床子素可以降低神经元Puma 蛋白的含量，以达到降低癫痫大鼠中海马神经元凋亡的作用［23］。

3.4 对内分泌系统的影响

3.4.1 骨质疏松的影响研究

骨质疏松症（osteoporosis）是一种系统性骨骼疾病，其主要病症是骨强度、骨矿物质密度和微结构受损，患者跌倒的风险增加，导致骨质疏松患者增加了脆性骨折的发生率，这可能会引起患者死亡［24］。骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs）能够分化为成骨细胞，此方法目前是骨质疏松症治疗的首选。但是BMMSCs 的治疗效果仍未达到预期。因雌激素缺乏而引起的骨质疏松症模型中，经蛇床子素处理的BMMSCs 比单独的BMMSCs 具有更好的疗效［25］。蛇床子素能够提高体外MC3T3-E1 细胞中碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的活性和钙结节的形成，从而促进骨分化，在体内还发现，蛇床子素增强了骨化过程，从而在骨骼修复过程中加快了骨骼再生［26］。卵巢切除术能够引起大鼠骨质流失，而蛇床子素在很大程度上阻止了这种骨质流失，可能机制是通过β-catenin-BMP 信号传导来促进成骨细胞分化［27］。

3.4.2 机体激素的影响研究

近年来研究发现，蛇床子素具有较好的雌激素样作用，能强烈刺激MCF-7 细胞的增殖，增加雌激素受体的ERα，孕激素受体和PS2 mRNA 水平［28］。张夏微等［29］还发现蛇床子素能够增加子宫ERβ的表达，这可能与其增加子宫中ERβ的表达及提高血清中雌二醇水平有关。另外，梁龙龙等［30］还发现蛇床子素可通过调节小鼠睾丸间质细胞雄激素合成过程中的酶及相关受体基因转录的表达，提高雄激素的合成与分泌。袁娟丽等［31］研究结果表明蛇床子素可显著提高环磷酰胺导致的生精功能低下，其原因可能与蛇床子素提高血清中睾酮水平有关。

3.5 对免疫系统的影响

3.5.1 炎症影响的研究

研究发现蛇床子素能够改善大鼠慢性肾功能衰竭模型中的肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor α，TNF-α），白介素-8（interleukin 8，IL-8）和白介 素-6（interleukin 6，IL-6）的表达，并抑制核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）蛋白的表达［32］。Fu X［33］用2，4-二硝基氯苯诱发特应性皮炎，蛇床子素可以通过抑制胸腺基质淋巴细胞生成素的水平来抑制特应性皮炎，表明蛇床子素可能是临床上特应性皮炎治疗的潜在药物。用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激BV-2 细胞建立炎性细胞模型，研究结果表明蛇床子素可以显著降低BV-2 细胞分泌的TNF-α，IL-6 和白介素-1β（interleukin 1β，IL-1β），其作用机制可能是通过NF-κB 和Nrf2 途径表现出抗炎作用［34］。博来霉素（bleomycin，BLM）能够诱导大鼠形成肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）和弥漫性肺部炎症，蛇床子素能够减轻BLM 诱导的PF 和炎症，降低了炎症因子IL-6、TNF-α和IL-1β以及血管紧张素Ⅱ（angiotensin，ANG Ⅱ）和转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）的表达，并逆转了大鼠肺中血管紧张素转化酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）和ANG-（1-7）的产生［35］。

3.5.2 过敏影响的研究

研究发现肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面均表达高亲和力的FceRI 受体以及胞质中均含有嗜碱性颗粒，被认为是Ⅰ型超敏反应的重要参与效应细胞［36］。大鼠嗜碱性白血病RBL-2H3 细胞株具有肥大细胞的许多生物学特征，蛇床子素能剂量依赖性地抑制佛波酯诱导的RBL-2H3 细胞的脱颗粒率［37］。这表明在过敏原未知的情况下，可以用蛇床子素抑制活化的肥大细胞脱颗粒，这为治疗过敏性皮肤病提供有效的治疗方案。Wang J 等［38］发现蛇床子素能显著降低卵清蛋白（ovalbumin，OVA）诱导的支气管肺泡灌洗液中血清IgE 和炎性细胞因子（IL-4，IL-5，IL-13）的水平，蛇床子素针对OVA 诱导的哮喘的抗炎作用可能与NF-κB 信号通路的抑制有关。

3.6 抗肿瘤的影响研究

研究发现蛇床子素能够以剂量依赖性抑制人胆囊癌细胞迁移，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡以及诱导细胞周期停滞等，并使NOZ 和SGC-996 细胞中Cyclin D1，Cyclin B，CDK1 和cdc25A 蛋白的表达水平降低，作用机制可能与G2/M 期细胞周期有关［39］。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一种，但是TNBC 更具侵略性，并且复发率较其他乳腺癌更高［40］。经研究结果表明蛇床子素能够抑制一组TNBC 细胞的生长，使用高通量蛋白质组学可以确定是与TNBC 细胞中STAT3 蛋白结合，并且其可显著降低IL-6 诱导的磷酸化STAT3 的水平，其作用机制可能是通过此途径来抑制细胞增值并诱导细胞凋亡［41］。这些作用机制为以后癌症的治疗提供了理论依据。

3.7 治疗糖尿病的影响研究

糖尿病（diabetes mellitus）是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，目前对糖尿病的治疗并尚未发现根治方法。链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）可以诱发小鼠2 型糖尿病，组织学研究发现，经蛇床子素治疗后小鼠胰腺功能损伤部分恢复，肾小球基底膜增生和脂肪炎症也得到良好的缓解，此外，胰腺和肝脏中的抗氧化活性物质（GPx，CAT 和SOD）均增加，但是其作用机制尚不清楚［42］。Mo Z 等［43］研究发现，地塞米松可以导致小鼠糖尿病的发生，当用蛇床子素作用于小鼠后发现血糖降低并且血糖耐受性得到改善，体外研究表明，蛇床子素可以促进地塞米松诱导的C2C12 肌管对葡萄糖摄取，其作用机制可能是通过Akt 激活和AMPK 信号以此来改善地塞米松的促糖尿病作用。以上结果表明，蛇床子素可能是潜在的抗糖尿病候选药物或药物开发的领先化合物。

3.8 其他药理作用

另一些研究结果显示，蛇床子素还具有镇静催眠、局部麻醉、抗菌、抗肝损伤的作用［44-47］。

3.9 蛇床子的临床应用

随着全球研究技术的发展进步，现代医学研究结果也表明蛇床子具有多种药理作用和临床应用。从目前给药途径来看，蛇床子在临床上的应用主要是以外用为主，对于治疗阴道炎、湿疹、止痒等有良好的效果。王东海［48］用自拟除湿汤，对58 例湿疹患者患处浸洗或湿敷，治疗效率为94.83%。左艳芳［49］使用蛇床子散加减熏洗对90 例阴道炎患者进行治疗，并随机将患者分为常规护理组和护理干预组，并对两组的护理总有效率分析，结果显示护理干预组的总有效率为93.3%，常规护理组的总有效率分别为71.1%，由此发现护理干预组的优势较明显。段亚芬［50］予祛痒洗方和苦椒定痒汤熏洗治疗肛门瘙痒症，结果表明疗效可靠，安全而无毒副作用。冯仰梁［51］在男科疾病中均有应用蛇床子，且在复方中可灵活使用，疗效满意。

蛇床子具有杀虫止痒的效果，是一种常见的中药材，在临床上主要以外用为主，少数内服，其作用效果已得到临床的肯定。作为蛇床子发挥疗效的主要成分之一的蛇床子素，现代研究表明蛇床子素具有广泛的药理活性，但是其发挥作用的机制尚未完全了解，今后对其体内和体外作用机制的研究将是开展的重要课题。我们还应考虑将蛇床子素制成不同的剂型，蛇床子素虽然也开发出了许多剂型，比如脂质体，发泡微乳，纳米胶束，凝胶等，但是并未真正将蛇床子素作为一种药物应用于临床，因此今后应深入对剂型的开发，以适应于临床的需求，还可以对蛇床子素进行化学合成或者结构修饰，以筛选出更合适临床应用的强效药物，这对蛇床子素具有很大的意义，并对开拓蛇床子素在疾病治疗上具有更广泛的疗效。