单核细胞增生李斯特菌脑膜炎两例报道并文献复习

魏冕，程丽妞，张亚恒

单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）是一种食源性致病菌，多通过污染的食物如生牛奶、奶酪、冷藏食物等进行传播。LM脑膜炎是由LM感染引起的一种细菌性脑膜炎症，具有低发病率、高致死率的特点［1］，常发生于免疫功能缺陷患者，也可见于老年人、孕妇、新生儿等，但成年人LM脑膜炎较为少见。近年来，LM脑膜炎发病率呈现逐年升高趋势，LM已成为许多发达国家急性细菌性脑膜炎的常见致病菌之一［2］。本文报道了两例LM脑膜炎患者（其中第1例患者确诊为LM脑膜炎合并结核性脑膜炎）并进行了文献复习，旨在提高临床对LM脑膜炎的认识并警惕LM脑膜炎合并结核性脑膜炎的可能。

1 病例简介

患者1，女，54岁，主因“发热5 d，恶心、呕吐1 d”而于2018-04-19入住河南科技大学第一附属医院神经内科ICU。患者于2018-04-14无明显诱因出现发热（最高体温38.0 ℃），于当地社区医院进行抗感染治疗5 d但病情无好转，2018-04-18出现高热（最高体温39.2 ℃）及恶心、呕吐症状，河南科技大学第一附属医院急诊科以“发热待查”收入院。患者既往有系统性红斑狼疮两个月余并服用糖皮质激素进行治疗，行血常规检查示白细胞计数为2.2×109/L，中性粒细胞分数为71.9%，血红蛋白为107 g/L，考虑狼疮性脑病可能性大，遂转至风湿免疫科进一步治疗。风湿免疫科予以糖皮质激素控制原发病并联合头孢类抗生素进行抗感染治疗，行脑脊液检查示压力为200 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa），白细胞计数为0.02×109/L，葡萄糖含量为2.5 mmol/L，Cl-含量为120.7 mmol/L，蛋白含量为524 mg/L，抗酸染色结果（-）。患者治疗期间仍反复发热并出现复视及大、小便失禁，考虑中枢神经系统感染可能，于2018-05-15再次行脑脊液抗酸染色检查，结果发现抗酸杆菌，遂转至神经内科进行治疗。神经系统查体：嗜睡状，四肢肌力Ⅳ级，双侧巴氏征（+），脑膜刺激征（+），遂停用亚胺培南并给予抗结核治疗，但经抗结核治疗后患者仍有高热并出现脑积水，之后意识障碍逐渐加重、中度昏迷；行颅脑CT检查发现脑积水，遂立即行脑室引流术；2018-05-19血培养结果发现LM且对氨苄西林敏感，脑脊液复查结果示白细胞计数为0.13×109/L，蛋白含量为1 114 mg/L，遂诊断为LM脑膜炎合并结核性脑膜炎。由于患者对青霉素过敏，因此在抗结核治疗的同时根据药敏试验结果加用美罗培南联合庆大霉素治疗，治疗后患者体温逐渐下降，4 d后体温降至参考范围但呈浅昏迷状、意识障碍程度较重，患者家属放弃进一步治疗并要求出院。

患者2，女，32岁，主因“间断发热2个月，关节痛1个月，加重3 d”而于2018-11-03入住河南科技大学第一附属医院风湿免疫科。患者平素体健，意识清；入院查体：体温39.6 ℃，脉搏108次/min，呼吸频率22次/min，血压159/94 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；咽部充血，双侧扁桃体无肿大；双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿啰音，脑膜刺激征（-）。患者于2018-09-02无明显诱因出现低热但未寻求诊治，2018-10-05出现双踝非凹陷性水肿并伴有散在皮疹、尿蛋白（+），随后出现关节疼痛，偶有咳嗽、咳痰等症状，遂就诊于当地某二级医院。当地某二级医院考虑“肺部感染”，给予抗感染治疗但患者症状缓解不明显；2018-10-11行免疫功能检查发现双链DNA（dsDNA）阳性、抗核抗体（ANA）阳性、抗Ro抗体（SSA）阳性、抗La抗体（SSB）阳性，考虑“系统性红斑狼疮”，遂转入河南科技大学第一附属医院风湿免疫科并诊断如下：（1）系统性红斑狼疮，心包积液，肺动脉高压，肝功能异常；（2）肺部感染；（3）胆囊炎。患者经甲泼尼龙、羟氯喹、吗替麦考酚酯调节免疫及头孢唑肟抗感染治疗后，病情好转、出院。患者本次入院后行血常规检查示白细胞计数为9.7×109/L，中性粒细胞分数为93.7%，考虑肺部感染可能性大并给予头孢哌酮舒巴坦抗感染、甲强龙抗炎治疗，但治疗效果欠佳，2018-11-06出现意识模糊、恶心、呕吐且体温升高至41.0 ℃，行脑脊液检查示压力明显升高，Na+含量为129.9 mmol/L，Cl-含量为108.9 mmol/L，蛋白含量为1 986 mg/L，白细胞计数为0.42×109/L，抗酸染色结果（-）；同时送检的血液及脑脊液均培养出LM，考虑为中枢神经系统感染，遂转至河南科技大学第一附属医院神经内科ICU。神经系统查体：意识模糊，双侧瞳孔等大等圆（直径3.0 mm）、对光反应灵敏；四肢肌力检查不合作，可见自主活动；四肢肌张力减弱；左侧巴氏征（+），右侧巴氏征（-）；颈强直，左侧Kering征（+），右侧Kering征（-）。给予青霉素联合复方新诺明治疗两周后患者体温降至参考范围，意识障碍完全好转，继续治疗4周后复查脑脊液恢复正常，治愈后出院。

2 文献复习结果

通过检索万方数据知识服务平台、维普网、中国知网等数据库共发现资料较完整的、关于LM脑膜炎的病例报告25篇［3-27］，包括33例病例，加上本文两例病例共35例。35例LM脑膜炎患者中25例（占71%）出现误诊，其中11例确诊前被误诊为结核性脑膜炎并有9例采用抗结核治疗；20例（占57%）确诊前采用头孢类抗生素治疗；16例（占46%）行脑脊液抗酸染色或结核菌培养等排除结核性脑膜炎可能，本文1例脑脊液抗酸染色发现抗酸杆菌而考虑为LM脑膜炎合并结核性脑膜炎；19例确诊后采用青霉素类或联合其他抗生素进行抗感染治疗，其中6例采用美罗培南。35例LM脑膜炎患者中28例预后良好且未遗留明显后遗症，1例意识障碍程度较重，6例死亡。6例死亡的LM脑膜炎患者血培养结果均发现LM，其中5例伴有免疫功能抑制，2例继发蛛网膜下腔出血，1例继发消化道出血，1例合并肝功能不全并因肝衰竭而死亡，1例继发呼吸衰竭，1例合并严重皮肤破溃、感染。

3 讨论

李斯特菌分为两群7种，其中LM是唯一一种可导致人类患病的李斯特菌。LM广泛分布于肉类、蛋类、禽类、乳制品、蔬菜等食品，最适生长温度为30～37 ℃，具有耐盐、耐低温、耐热等特性，可通过消化道、破损皮肤及黏膜侵入人体而致病。LM属寄生于细胞内的条件致病菌，侵入人体后可在细胞内繁殖，因此人体主要通过细胞免疫而清除LM，因此细胞免疫功能缺陷患者易感染LM而患病［28］。此外，LM还具有噬神经性，易导致中枢神经系统感染并引发LM脑膜炎［29］，本文两例患者均患有系统性红斑狼疮并有长期应用激素史，免疫功能受抑制，易感染LM而患病。

LM脑膜炎发病率低，但致死率较高，有文献报道LM脑膜炎患者病死率约为17%［30］，而伴有免疫功能低下者病死率约为21%，伴有血流感染者病死率达57%［7］。本文通过文献复习共发现伴有免疫功能低下的LM脑膜炎患者13例，其中4例患者死亡；伴有血流感染的LM脑膜炎患者19例，其中6例患者死亡，分析伴有血流感染的LM脑膜炎患者病死率降低的主要原因与近年来关于LM脑膜炎的研究报道较多、临床对LM脑膜炎及脓毒血症的积极防治有关，因此早期诊断并给予敏感抗生素是降低LM脑膜炎患者死亡风险的关键。

具有中枢神经系统感染表现并满足下列条件之一可诊断为LM脑膜炎：（1）脑脊液培养或涂片检查发现LM；（2）血培养发现LM且脑脊液白细胞计数＞100×106/L或蛋白含量升高。LM脑膜炎主要表现为发热（本文通过文献复习发现的35例LM脑膜炎患者均有发热症状）、头痛、呕吐、意识改变及脑膜刺激征，约43%的LM脑膜炎患者会出现典型的发热、颈强直及意识改变三联征［31］；由于LM脑膜炎临床表现缺乏特异性，因此其诊断主要依据血或脑脊液培养结果。此外，LM脑膜炎还易导致脑实质损伤、中枢神经局部受累及癫痫发作，本文两例患者中1例入院后出现偏瘫，1例出现癫痫发作。

LM脑膜炎脑脊液变化亦缺乏特异性，多数患者表现为白细胞计数轻度升高且以淋巴细胞计数升高为主，部分患者以中性粒细胞分数升高为主并伴有Cl-、糖含量降低，蛋白含量升高等［32］。由于LM脑膜炎脑脊液改变与结核性脑膜炎相似且涂片检查LM阳性率较低，因此LM脑膜炎早期、获得细菌学证据前易被误诊为结核性脑膜炎，且约有40%的LM脑膜炎患者会接受抗结核治疗［33］。本文患者1有长期免疫抑制剂使用史且脑脊液抗酸染色检查发现抗酸杆菌，经抗结核治疗效果不佳后血培养发现LM，最终诊断为LM脑膜炎合并结核性脑膜炎，经正规抗结核治疗联合美罗培南、庆大霉素治疗后患者未再发热但预后仍不佳、意识障碍无好转。目前，经检索未发现有关LM合并结核杆菌感染的病例报道，本文患者1很可能为首例LM脑膜炎合并结核性脑膜炎患者，分析其原因可能与既往文献报道的多数病例确诊LM脑膜炎后未再排除结核性脑膜炎有关，提示临床考虑为结核性脑膜炎或LM脑膜炎的患者，应尽早排除结核杆菌合并LM感染的可能，以期通过早期、正规治疗而改善此类患者预后。

LM属革兰阳性杆菌，对三代头孢类抗生素不敏感，首选抗生素为青霉素或氨苄青霉素，而联合使用氨基糖苷类抗生素可减少LM感染复发［34］。本文患者2入院早期便进行了血培养及脑脊液培养，明确LM感染后及时给予了青霉素联合庆大霉素进行抗感染治疗，后患者病情逐渐好转、体温降至参考范围、意识恢复且未遗留明显后遗症，因此LM脑膜炎患者的抗生素选择及应用时机十分重要。对于对青霉素过敏或耐药的LM感染患者，可根据药敏试验结果选择万古霉素、喹诺酮类或红霉素类药物作为二线治疗药物。近期研究表明，LM对美罗培南的敏感率达100%［35］，多数LM脓毒症患者应用美罗培南治疗后预后良好，因此有研究者认为美罗培南治疗LM感染的效果要优于青霉素［36］。反思本文患者1在使用美罗培南后意识恢复不明显的主要原因可能与脑实质损伤程度较重、合并结核性脑膜炎有关。

综上所述，LM脑膜炎临床表现及脑脊液变化缺乏特异性，并易误诊为结核性脑膜炎，因此对于疑似LM脑膜炎的中枢神经系统感染患者，应早期完善血及脑脊液培养以明确致病菌、早期应用有效抗生素并达到改善患者预后的目的，而对于已确诊的LM脑膜炎患者尤其是伴有免疫功能缺陷者仍应警惕结核性脑膜炎的发生。