急性缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作患者口服二级预防药物1年复合依从性影响因素分析

李岩，佟旭，吴雅坤，郭红梅，裴洪菲，曹亦宾

(1 华北理工大学附属唐山市工人医院，河北唐山063000；2 首都医科大学附属北京市神经外科研究所/首都医科大学附属北京天坛医院)

研究[1～3]显示，脑卒中具有高致残率、高复发率的特点，已超过肿瘤、心脏病成为第一位致死病因，给个人、家庭乃至社会带来沉重的经济负担。随着我国缺血性脑卒中(IS)诊治指南的持续推进，目前绝大部分患者都能得到较规范的治疗，医生都能给患者提供规范的二级预防方案。尽管如此，急性缺血性脑卒中(AIS)及短暂性脑缺血发作(TIA)患者复发或新发脑卒中比例仍较高[4～7]。研究[8,9]显示，IS患者有效的二级预防可以改善临床结局，降低致残及复发风险。药物依从性是二级预防的关键环节，但IS二级预防药物依从性现状并不乐观，尽管某些国家或地区二级预防现状较好，但我国二级预防药物依从性仍有较大提升空间[10～13]。目前，国内关于AIS及TIA患者二级预防药物复合依从性的影响因素研究较少，本研究观察了AIS及TIA患者二级预防药物1年复合依从性的影响因素，寻找可干预、可控制的靶点，以期为进一步完善IS二级预防指南提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年1月1日～2016年12月31日于唐山市工人医院住院的AIS及TIA患者，依据纳入、排除标准进行筛选。纳入标准：①年龄≥18岁；②发病7天内入院；③临床诊断为AIS或TIA，经头部CT或MRI检查证实；④完成1年随访获得详细服药信息。排除标准：①无出院带药或出院带药不详；②随访期间服药情况不详；③住院或随访期间死亡。本研究共纳入AIS及TIA患者3 657例，排除住院期间死亡69例、出院带药不详12例、无出院带药81例，共3 495例患者纳入随访。随访时排除死亡、失访及服药情况不详患者，其中3个月随访时死亡138例、失访52例、服药情况不详23例，6个月随访时死亡31例、失访109例、服药情况不详41例，1年随访时死亡60例、失访87例、服药情况不详28例，共2926例患者进入本研究。

1.2 基线资料及随访数据采集 收集患者的基线资料及3个月、6个月、1年随访时服药情况。基线资料包括：人口学信息(年龄、性别、民族、医保类型、文化程度、家庭人均月收入、BMI指数)、既往史(吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、脂代谢紊乱史、房颤史、TIA史、AIS史、心肌梗死史，既往服用抗栓药物史、降压药物史、降脂药物史、降糖药物史)、病情概况[发病前改良Rankin量表(mRS)评分，入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、是否静脉溶栓、住院费用、出院时NIHSS评分、出院时mRS评分、脑卒中类型(AIS、TIA)]、出院带药种类数(仅限于抗栓药、降压药、降脂药、降糖药)。

1.3 依从性判定及分组 药物依从性分为单药依从性和复合依从性。本研究中，单药依从性为在3个月、6个月、1年随访时分别询问患者自上次随访后是否一直服用该药，3个月随访时选择“是”代表自出院后至3个月随访时一直服用该药，6个月随访时选择“是”代表自3个月随访时至6个月随访时一直服用该药，1年随访时选择“是”代表自6个月随访时至1年随访时一直服用该药。该药物的单药依从率为累积治疗时间与总随访时间(12个月)之比。参照文献[14，15]，单药依从率≥75%定义为依从，单药依从率<75%定义为不依从；该药物的复合依从率为达到总随访时间时依从的药物种类数与出院带药种类数之比，复合依从率≥75%定义为依从性好，复合依从率<75%定义为依从性差。按照该标准将本研究对象分为1年复合依从性好组、1年复合依从性差组，其中1年复合依从性好组1 257例(占43.0%)，1年复合依从性差组1 669例(占57.0%)。因年龄、住院费用与依从性之间不是简单的线性关系，我们按照四分位数间距进行了分组。按照年龄由小到大的顺序将患者等分四组，中位年龄分别为：Q1=50岁，Q2=60岁，Q3=69岁，Q4=78岁；按照住院费用由低到高的顺序将患者等分四组，住院费用的中位数分别为：Q1=4 413.90元，Q2=7 457.56元，Q3=10 801.90元，Q4=18 017.00元。

2 结果

1年复合依从性好组患者年龄(63±11)岁，医保类型为城镇职工医疗保险或居民医保者690例、新农合者458例、自费者109例，家庭人均月收入1 000元以下者233例、1 001～3 000元者526例、3 001元以上者157例、不详341例，既往有高血压史821例、糖尿病史286例、脂代谢紊乱史150例、既往AIS史362例，既往有服用抗栓药物史201例、降压药物史591例、降脂药物史95例、降糖药物史236例，住院费用9 470.20(6 409.41，14 521.01)元，AIS 1 155例、TIA 102例，出院带药种类数为1种者411例、2种者476例、3种者216例、4种者154例;1年复合依从性差组患者年龄(64±12)岁，医保类型为城镇职工医疗保险或居民医保者827例、新农合者695例、自费者147例，家庭人均月收入1 000元以下者374例、1 001～3 000元者638例、3 001元以上者193例、不详464例，既往有高血压史1 031例、糖尿病史296例、脂代谢紊乱史151例、AIS史425例，既往有服用抗栓药物史319例、降压药物史669例、降脂药物史86例、降糖药物史228例，住院费用8 680.08(5 646.54,12 890.37)元，AIS 1 485例、TIA 184例，出院带药种类数为1种者232例、2种者656例、3种者665例、4种者116例。以上基线资料两组相比，P均<0.05，提示以上因素可能影响患者的1年药物复合依从性。

1年复合依从性好组患者男性814例，汉族1 226例，文化程度小学及以下者507例、初中者317例、高中及以上者433例，BMI指数24.19±2.99，既往吸烟史556例、既往饮酒史379例、既往房颤史72例、既往TIA史64例、既往心肌梗死史29例，发病前mRS评分≥1分者441例，入院时NIHSS评分3(1，6)分，静脉溶栓者63例，出院时NIHSS评分2(0，3)分，出院时mRS评分1(1，2)分;1年复合依从性差组患者男性1 071例，汉族1 610例，文化程度小学及以下者727例、初中者411例、高中及以上者531例，BMI指数24.10±3.13，既往吸烟史735例、既往饮酒史516例、既往房颤史79例、既往TIA史85例、既往心肌梗死史29例，发病前mRS评分≥1分者640例，入院时NIHSS评分3(1，6)分，静脉溶栓者69例，出院时NIHSS评分1(0，4)分，出院时mRS评分1(0，2)分。以上基线资料两组相比，P均>0.05。其中，民族、文化程度、发病前mRS评分≥1分等基线资料，两组相比，0.05

Logistic回归分析结果显示，年龄(Q4 vs Q1：OR=0.703，95%CI为0.559～0.884)、既往高血压史(OR=1.317,95%CI为1.050～1.651)、既往脂代谢紊乱史(OR=1.424,95%CI为1.100～1.845)、既往服用降压药物史(OR=1.407,95%CI为1.132～1.749)、既往服用降糖药物史(OR=1.712，95%CI为1.352～2.166)、住院费用(Q2 vs Q1：OR=1.555，95%CI为1.240～1.950；Q3 vs Q1：OR=1.505，95%CI为1.198～1.892；Q4 vs Q1：OR=1.907，95%CI为1.520～2.393)、脑卒中类型(AIS vs TIA：OR=0.709,95%CI为0.539～0.931)、出院带药种类数(2种vs 1种：OR=0.329,95%CI为0.266～0.406；3种vs 1种：OR=0.116,95%CI为0.090～0.149；4种vs 1种：OR=0.338,95%CI为0.240～0.477)等是AIS及TIA患者二级预防药物1年复合依从性的独立影响因素(P均<0.05)，提示在所有AIS及TIA患者中，年龄小、既往高血压史、既往脂代谢紊乱史、既往服用降压药物史、既往服用降糖药物史、住院费用高、AIS、出院带药种类少的患者1年复合依从性较好。

3 讨论

本研究发现，AIS及TIA患者二级预防药物1年复合依从性现状不容乐观，只有43.0%的患者复合依从性好。国内一项关于AIS及TIA患者二级预防药物依从性及影响因素的研究[16]显示，在纳入分析的18 344名患者中，出院后3个月随访时只有46.2%的人仍然坚持服用所有出院时规定的二级预防药物。另外一项研究[17]通过MMAS-8量表来判断药物复合依从性，结果表明，45%的IS患者复合依从性好，与本研究结果一致。我们调查的复合依从性好的比例低于西方国家[13,18]。瑞典的一项研究[19]显示，10.3%的IS患者在4个月内停止使用一种或多种药物，另外21.8%患者在4～14个月内停止使用一种或多种药物治疗。另外一项研究[20]表明，出院后1年随访时降糖药、降脂药、抗血小板药、抗凝药的使用率均在80%～90%。由此可见，我国二级预防药物依从性现状与国外仍有较大差距，药物依从性亟待提高。

AIS及TIA患者二级预防药物依从性的影响因素种类繁多且较为复杂。本研究表明，年龄、既往高血压史、既往脂代谢紊乱史、既往服用降压药物史、既往服用降糖药物史、住院费用、脑卒中类型(AIS)、出院带药种类数是AIS及TIA患者二级预防药物复合依从性的独立影响因素。本研究表明，中位年龄78岁组与中位年龄50岁组比较前者复合依从性较差，而中位年龄60岁组、69岁组分别与中位年龄50岁组比较，其复合依从性无明显差异。我们认为，高龄患者有可能身体机能差，合并更多的慢性病，服用更多的药物，导致其药物复合依从性差。此外，高龄患者可能受限于时代背景、文化程度、接受新鲜事物的程度等因素，对疾病和药物的认知不足，出现擅自停药情况。国内一项研究[16]表明，年轻患者更有可能坚持用药，与本研究的结果一致，提示我们二级预防工作应侧重于对高龄患者进行干预，采取相应的措施改善其药物依从性，比如减少不必要的药物、对他们进行疾病及药物相关知识的普及等。目前国内外尚无年龄与依从性量效关系的报道，这是我们进一步研究的方向。本研究发现，既往高血压史、既往脂代谢紊乱史、既往服用降压药物史、既往服用降糖药物史可以提高患者药物复合依从性。我们认为，高血压、脂代谢紊乱、糖尿病均是AIS及TIA的危险因素，且是常见病、多发病，这些患者可能经常去医院就诊，与医护人员接触较多，接受了更多关于高血压、脂代谢紊乱、糖尿病对心脑血管疾病危害的教育，对疾病认识更深刻，了解到药物在治疗和预防疾病中的重要作用，能引起足够的重视，形成长期规律服药的习惯，故药物复合依从性较好。我们调查的数据表明，住院费用高的患者药物复合依从性较好。我们分析，住院费用高的患者可能因为住院时间较长，长时间与医护工作者接触，医护人员可能更多的向其普及一些医学知识，了解药物治疗的重要作用。本研究表明，AIS患者较TIA患者药物复合依从性好。AIS患者可能症状较TIA患者重，且伴随并发症，往往能引起患者及家属对疾病的重视。此外，有并发症的AIS患者可能会进行康复治疗，在医护人员的监督下也可能提高其药物依从性。我们还发现，出院只带一种药物的患者依从性较好。很多患者可能因为服药种类多，服药过程繁琐而忘记服药或停用，导致其依从性差。

国内外研究[21]表明，对疾病的重视程度、对疾病和药物的认知可能影响患者依从性。日常生活活动依赖的患者药物依从性差，有吞咽困难的患者依从性差，有过量饮酒史者依从性较差，受到亲属支持的患者依从性较好[22]。医护工作者对患者的随访教育可能提高患者依从性[23]。住院天数也可影响药物依从性[12]。医院规模、脑卒中单元、神经内科床位数量也可能影响患者依从性。2013年，国内一项多中心前瞻性研究[10]调查了AIS及TIA患者出院后3个月药物依从性，结果显示既往高血压病史、有较少出院基线治疗的患者依从性更好，与本研究结果一致，但其研究表明AIS患者较TIA患者有更好的依从性。有研究[16，24～28]表明，女性患者依从性差，既往有脑卒中病史者较初次发病者依从性好，住院时NIHSS评分可能影响患者依从性，严重脑卒中者依从性差，治疗费用高的患者依从性差，医疗付费方式可能影响患者依从性，与本研究结果不一致。我们认为这可能与依从性的判定方法、样本量的大小、样本的选择有关。本研究还有一定的局限性：第一，本研究是单中心研究，无法反应国内二级预防药物依从性的整体水平，结论尚需其他多中心大型队列研究进一步证实；第二，部分患者是通过电话随访记录服药情况，得到的依从性结果并不客观，可能对结果造成偏倚；第三，我们的病历报告表中没有调查患者停药的原因。

综上所述，年龄、既往高血压史、既往脂代谢紊乱史、既往服用降压药物史、既往服用降糖药物史、住院费用、脑卒中类型、出院带药种类数与AIS及TIA患者二级预防药物1年复合依从性呈显著相关，我们可以以这些因素为干预点，提高患者依从性。在以后的研究工作中，我们将延长随访时间，纳入新的变量，进一步探讨药物复合依从性的影响因素，寻找更多靶点，争取二级预防效果得到质变，让患者更多受益于二级预防。