慢性阻塞性肺疾病患者吸入长效支气管扩张剂发生心血管事件的风险

董健 刘珊珊

(武汉市协和医院江北分院(蔡甸区人民医院) 1呼吸内科，湖北 武汉 430100；2神经内科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)特征是持续性的气流受限，故世界卫生组织于 2011 年倡议全球应用长效β2受体激动剂(LABA)、吸入性糖皮质激素(ICS)及长效抗胆碱能药物(LAMA)对该病进行治疗〔1〕，LABA、LABA-ICS及LAMA单药或组合剂治疗COPD，联合治疗发挥互补作用，明显改善肺功能。单药治疗的安全性已经得到了广泛的研究，但是缺乏在COPD使用联合治疗后发生心血管事件风险的研究数据。大多数研究报告对LABA-ICS及LAMA联合治疗并没有特别的设计评估。COPD治疗中的心血管安全性评价非常重要，因为许多COPD患者有心血管并发症或存在潜在的心血管并发症。由于药物的作用机制，无论是LAMA还是LABA都有导致心脏相关不良事件的可能。LAMA抑制副交感神经控制心率，而LABA通过刺激交感神经系统相关的受体提高心率，两者药物易使有潜在心血管风险的患者发生心律失常、心肌梗死、脑卒中及猝死〔2，3〕。给予联合治疗时，往往使用单药的相等剂量，因此与单药相比不能排除发生心血管事件的风险更高。本文拟分析COPD患者吸入长效支气管扩张剂发生心血管事件的风险。

1 资料和方法

1.1临床资料 2010年1月至2015年12月武汉市协和医院江北分院、门诊及急诊的患者；在诊断COPD同年开始使用长效支气管扩张剂，排除年龄<40岁的患者；每个病人有1年的随访周期来确定使用LABA、LAMA或者LABA-ICS，联合治疗是否发生心血管疾病(CVD)或者接受心血管药物治疗；随访观察90 d内急性心血管事件；患者分组取决于CVD或是否接受CVD治疗。组1：有CVD接受心血管药物治疗；组2：CVD患者没有接受心血管药物治疗；组3：没有CVD但接受心血管药物治疗；组4：没有CVD也没有接受药物治疗。

1.2观察内容 心血管事件定义为缺血性心脏病、高血压、缺血性脑卒中、心力衰竭、快速性心律失常和动脉粥样硬化性疾病。CVD治疗药物定义为：接受阿司匹林(乙酰水杨酸)、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素2受体阻滞剂(ARB)、抗血小板药物、抗凝血药物、钙通道阻滞剂、硝酸盐、地高辛、利尿药、抗心律不齐药物、他汀药物的治疗。随访1年(病历记录、电话和门诊随访)。

1.3统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行χ2检验、Logistic多元回归分析。

2 结 果

2.14组基线数据 组1年龄较大，男性居多；组1使用口服类固醇激素比例最高；组3和组4最常用的COPD药物是LABA-ICS，而组1、组2使用LAMA比例较高，考虑患者有较多并发症的因素。组1、组3使用他汀类药物比例最高。见表1、表2。

表1 COPD患者基本特征及并发的CVD

1)部分病例并发1～3种CVD事件，表3同

表2 COPD患者所用心血管药物(n)

2.2与支气管扩张剂相关的心血管风险 表3显示在支气管扩张剂治疗的90 d内到急诊或者住院部发生CVD事件例数在组1、2、3、4的风险分别为5.44%、2.98%、1.52%和0.99%。组1 90 d内最常见导致急诊及住院处理的心血管疾病是心力衰竭及快速性心律失常。

2.33类药物引起的心血管事件风险 LABA组相对于LABA-ICS组、LAMA组90 d内整体风险较高；3组最常见的CVD事件是心力衰竭，差异显著(P<0.001)，特别是LABA与LAMA组有显著差别(P<0.01)。见表4。

2.4多变量分析 组1在急诊或住院部接受CVD治疗的概率是3.5倍，组2及组3也有较高风险。是否既往CVD对是否未来发生CVD具有决定性因素。在接受氧疗和有较多并发症的患者发生CVD事件的概率较高，CVD事件随着年龄增加，风险也逐步增加。COPD患者使用LABA或LABA-ICS发生CVD事件风险相比LAMA较高。见表5，表6。

表3 90 d内使用长效支气管扩张剂所致CVD事件〔%(n/n)〕

表4 90 d内所用药物及引发的心血管事件〔n(%)〕

表5 组1～组4 90 d内支气管扩张剂 所致CVD事件的多变量分析

表6 不同年龄组、治疗方式、并发症等因素对 90 d内支气管扩张剂致CVD事件的多变量分析

3 讨 论

研究显示使用LABA增加了CVD风险〔4〕。33例安慰剂随机对照试验的荟萃分析证实COPD及哮喘患者使用短效β2受体激动剂和LABA的心血管事件风险增加〔5，6〕。17个随机对照试验的荟萃分析，异丙托溴胺和噻托溴胺与安慰剂相比心血管死亡的复合终点、心肌梗死或脑卒中风险增加〔7〕，然而，在2008年UPLIFT试验未显示风险增加〔8〕。在另5个随机对照试验显示吸入噻托溴胺相对安慰剂增加了死亡率的风险〔9，10〕。随机双盲试验中，噻托溴铵用于治疗预防病情加重的COPD患者7 376例，其中死亡和严重心血管事件的数量在那些随机分配到LABA与LAMA相似。而POET-COPD试验结果也一致〔11〕。42项随机对照试验(52 516例)荟萃分析发现LABA和LAMA治疗的患者之间的心血管死亡率无明显差异〔12〕。更新后的GOLD指南推荐使用两个吸入长效支气管扩张剂治疗COPD。不恰当地使用单药治疗有不同的作用机制〔13〕，LABA发生心血管风险的病理生理机制仍不清楚，但有几个可能发生的机制与之相关。β受体激动剂作用通过直接刺激β受体，抑制抗胆碱能类的迷走神经，同时，增加对交感神经的刺激，血管收缩导致心脏缺血，与快速性心律失常的发生机制类似。β-受体激动剂也可能导致低钾血症，增加心律失常及随之而来的心率增加可能导致心力衰竭〔14，15〕。研究结果表明，心力衰竭和快速性心律失常是常见心血管事件导致急诊或住院治疗。白细胞介素(IL)-8在痰液和血清明显增加，也与增加心肌梗死发生有关，表明抗胆碱能药物潜在性地增加COPD患者机体的炎症反应从而增加心血管事件风险〔16〕。CVD药物的干预被认为是在COPD患者死亡率和病情恶化方面予以保护。Ekström等〔17〕在瑞典的一项研究发现，抗血小板药物和ACEI、ARB、他汀药物可以降低COPD患者的死亡率。Sidney等〔18〕研究表明，COPD患者使用辛伐他汀与安慰剂组相比，COPD患者合并CVD减少了加重的概率。

本研究有一定的局限性，首先COPD基础上计算数据，而不是根据COPD程度。第二，COPD严重程度与心血管风险是否有关系，病情的轻重不一，这都可以影响数据的结果。第三，数据主要从住院病人和急诊中心中抽取，而未纳入门诊的COPD患者。第四，临床使用的心血管药物可以用于非CVD。第五，患者的心血管事件的高风险并不意味着与支气管扩张剂使用后存在的CVD因果关系。第六，纳入数据的患者并没有使用相同规格的β-受体阻滞剂。由于吸入长效支气管扩张剂是COPD的管理基石治疗〔19，20〕，而心脑血管疾病严重影响COPD患者预后〔20，21〕。

总之，COPD患者在使用支气管扩张剂后，心血管事件危险程度最高存在于先前已存在CVD的COPD患者中，并且不能通过CVD药物得到改善。患者已存在CVD或者已经使用心血管药物，临床医生使用长效支气管扩张剂时需谨慎。